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作者：騰龍1 丨來源：蒲公英論壇

“人是潔凈室內最大的污染源”，這是所有制藥人常識，是制藥人在從業之初思想中就應該勒緊的一根紅線。

為了避免人員造成的污染，每家藥企都會針對進入生產現場的相關人員的制定行為規范；尤其是進入無菌制劑車間進行生產作業，標準尤其嚴格。

企業在制定的生產現場行為規范時，基本是以避免人員引入污染為核心思想，對可能引入污染的行為加以明確、對高污染風險的行為形成文件進行規范。

結合我在無菌制劑車間的工作經歷及網友分享，談談我對無菌制劑的人員行為規范的理解和看法，不足之處歡迎指正。

我將潔凈區人員約束管理自我的生產行為可定義為自我主動風險管理；這種自我認為無菌制劑的行為規范應該從質量管理的角度，即人、機、料、法、環、測，廣義地理解無菌風險控制策略。

01
人（人員）

在談論如何從人的角度進行無菌風險控制前，我們必須明確“人為什么是潔凈室內最大的污染源”，然后才能對癥下藥，制定系統的、明確的風險控制措施。

人在代謝過程中會釋放和分泌污染物；人體皮膚表面、穿著的衣服都能沾染、攜帶污染物；人在潔凈室內的各種動作也會產生顆粒和微生物；最后人的行為可能引入混淆和差錯的風險造成污染。這就是人為什么是潔凈室內最大的污染源的原因。

人作為污染源的原因大致可以分為自身屬性因素和行為因素。

從自身屬性因素而言，進入潔凈室的人員首先應該具備健康的身體素質，患感冒、傳染病等疾病的人員是不能被批準進入潔凈區的。

其次，進入潔凈控制區的人員應該具備良好的個人衛生。洗澡洗頭，保持身體表面潔凈、無異味（有條件的公司可以提供浴室，沒條件的應該每日在家清洗），是必備的條件。進入潔凈區的人員還應定期修剪指甲、不得化妝等。

進入D級潔凈區前應該著潔凈罩衫，清潔、干燥并消毒手部等裸露部位；進入D級潔凈區，佩戴手套是保持潔凈區潔凈、降低環境整體微生物負荷的有效手段；

進入各級潔凈區（D級、C級、A/B級），應在人流通道的指定更衣室，按照標準的清潔及更衣流程進行規范更衣，并進行手部消毒。尤其是進入A/B級潔凈區的人員，必須經過嚴格的無菌更衣測試、考核通過后方可具備進入條件。

以上為公司內部人員進入潔凈區的條件，對外來人員必須應該更加嚴格的管理。外來人員進入潔凈生產區的相關工作應該由部門經理級別以上管理者批準，由合格的現場負責人帶領按照標準的清潔及更衣流程方可進入，進入后的工作應在公司現場人員的監督下完成，防止破壞環境潔凈度。

進入生產潔凈區的人員應該完成相應工作的文件培訓，不能獨立工作的應由帶教人員陪同，完成相應工作，防止差錯、混淆。

進入生產潔凈區的人員應該放慢行動腳步和減輕動作幅度，不得做除工作以外的事；工作完成后應立即退出潔凈區，減少潔凈區人員數量。

進入生產潔凈區的人員不得嬉戲打鬧、劇烈肢體活動及大聲說話等。

進入生產潔凈區的人員應該佩戴相應手套、并定時消毒，手套污損應該立即更換及消毒。尤其是C級以上（含C級）潔凈區的人員不得觸碰、撿拾直接或間接接觸地面的物品，接觸者應視為手套污損，立即手部消毒，并由旁邊人員協助再加帶一副潔凈手套。

進入A/B級灌裝生產車間的無菌人員要有更加嚴格的標準，尤其是涉及到無菌操作，沒有培訓合格尤其不能進行無菌操作。無菌操作應作為特殊崗位，有特定的考核標準，考核合格才能上崗操作。這一點應該區別于其他潔凈區人員標準。

案例：A/B級灌裝生產人員潔凈服胸口采樣發現長菌了，生產、QA、QC聯合調查長菌原因。他們先后調查了QC檢測記錄、QA采樣記錄（包括環境和人員）、生產記錄及現場視頻、該生產人員更衣視頻，均未發現異常。大家都疑惑這個菌是哪來的？

后來在生產當天進出A/B級更衣室的錄像中發現端倪：該生產人員更衣前，曾有非A/B級生產人員著非滅菌的D級潔凈服進入A/B級更衣室查看潔凈服數量和狀態，裸手觸碰了A/B級潔凈服的滅菌呼吸袋；而該生產人員正好使用了被觸碰的潔凈服。

調查結果：著非滅菌的D級潔凈服的生產人員進入A/B級更衣室，并用裸手觸碰了更衣室的物品，是此次長菌的直接原因；A/B級潔凈服從D級一側的滅菌器取出的傳遞方式不合理，應由A/B級房間取出，經人流通道放置于A/B級更衣室置物架。

整改措施：進入A/B級更衣室的生產人員必須著滅菌的D級潔凈服，并在該更衣室門口進行手部消毒；潔凈服的盤點和放置工作由A/B級灌裝生產人員從A/B級房間取出，經人流通道放置于A/B級更衣室置物架；設置了A/B級更衣室的進出權限。

02
機（設施設備）

工欲善其事，必先利其器。現代的制藥企業，正逐步進入自動化、智能化，制藥人對設備的要求高了，相應也增加了對操作人員自身素質的要求。

我總結了涉及到無菌要求的設備品類，主要包含清洗清潔類、滅菌器、灌裝分裝類、凍干機、軋蓋機、RABs隔離系統、空調系統等。所有這些設備，也包括其他與無菌生產直接相關的設備，一般都由專門的設備部門管理，他們管理范圍包括維保、計量等。

但是這些設備同樣需要現場的生產人員進行使用管理，管理內容包含設備日常表面清潔、運行指示標識、關鍵計量參數的計量有效期、設備操作相關信息記錄、了解設備正常運行狀態（包含關鍵參數波動性）及工作原理、編寫規范使用的SOP及異常處置SOP。

現場操作人員應該完成相應工作的文件培訓，不能獨立工作的應由帶教人員陪同，進行相應操作。現場人員應熟悉設備運轉狀態及設備運行程序等，現場可通過看、聽等感官可發現異常并及時應急處理，能夠熟練掌握關鍵設備的手動運行，在應急條件下通過手動控制減少人員操作，實現有無菌保證的生產。

尤其是在設備運行過程時，操作人員應在現場巡視，確認設備運行狀態正常；遇突發狀況，應按照相應的異常處置文件進行處理，現場應急處置內容應著重考慮對正在進行生產的無菌影響。

生產期間設備維修有些不可避免，應該會同有關部門進行風險評估，明確維修措施對無菌生產的影響，制訂控制措施，并建立事后無菌評估體系等，這些維修措施及評估體系應根據設備維保手冊、已發生案例及早修訂成生產異常相關處置文件。

所有的這些措施可總結為：熟悉設備、及早發現、形成體系、安全處理。

案例：某生產人員在對凍干機進行CIP時發現前箱內清洗的注射用水未正常排出，超出正常時長，通過手動控制反復開啟排水閥門亦未排水。

報修后，發現箱體處于負壓狀態，不能排水。

經過詢問和查閱文件，發現凍干機相關SOP編寫不合理，操作內容書寫欠缺邏輯性。

整改措施：對凍干機的按照相關使用操作梳理操作邏輯，并修訂相關SOP，并對凍干機操作人員進行培訓。

03
料（傳遞進出生產區的物品）

傳遞進入生產區的物品，主要包括生產物料、灌裝用工器具、文具、檢測儀器和維修工具等。

傳遞進出生產區的物品，須遵循以下原則：
從物流通道傳遞原則：物品進出生產潔凈區必須經過物流通道，且只能短暫存放物品和垃圾，不能長時間（0.5d以上）放置；
清潔消毒原則：從倉庫進入生產區，應脫去最外層包裝（若有），清潔外表面；從生產區傳入D級潔凈區應清潔外表面、消毒劑擦拭；潔凈區內從低級別向高級別傳遞應清潔外表面、滅菌（滅菌優先級由高到低分別為：濕熱滅菌/干熱滅菌、VHP滅菌、消毒劑擦拭后輻照滅菌等）。

物料實際傳遞可從接受、儲存、傳遞、使用四方面進行考慮：

接受時，首要確認物料信息是否正確：包含產品名稱、批號、有效期、放行審核單號等；其次確認物料狀態是否正常：包含理化性狀、外包裝袋是否潔凈完整等。

儲存時，首要考慮物料儲存條件，包括潔凈度要求；其次考慮存放位置是否存在混批的混淆風險。

傳遞時，應該按照物品傳遞進入潔凈區的原則進行傳遞。滅菌前，應考慮滅菌后物品的存放時間和無菌環境狀況，使用滅菌呼吸袋包裝保持物料滅菌狀態。

使用時，應首先核對物料信息、查看物料狀態（理化、滅菌有效期等）及包裝潔凈度、完整性。

在這里我著重要強調一下外包裝的處理，這是非常容易被忽視的考慮因素。

案例：目檢是生產過程現場檢查控制產品質量的最后一道關卡。假設你在目檢的時候，發現西林瓶藥瓶上有一個小黑點異物（從外側無法擦除），你覺得這個異物可能會在哪些環節被引入？相應的可能性如何？并且選出你認為可能性最大的環節。假設生產是按照正常、合格的生產過程進行的，使用的物料是經過放行審核通過的，且物料使用狀態也是合格的；生產人員的相關操作都是符合SOP要求的；生產設備狀態符合要求。

按照生產流程，我分析了該可見異物的可能來源：

1、小黑點可能是西林瓶內的，清洗機未清洗干凈（清洗機清洗驗證合格，生產過程正常，那么目視可見異物經過強大水壓的清洗應該不至于洗不掉，這種可能性不大）；

2、西林瓶經過滅菌隧道烘箱干燥滅菌時被引入（滅菌隧道烘箱內部有高效過濾器，完整且正常工作，經過長期運行里面是非常潔凈的。如果說是履帶或者高效過濾器邊緣中的異物，被吹進瓶中，那么這種情況的出現頻次應該呈現一定的周期性或者爆發性，單獨出現的可能性是非常小的）。

3、A級環境中存在并引入，生產時空調系統和高效過濾器均正常運行（在這個環節引入異物的可能性微乎其微，因為如果是該原因，那么會有大量可見異物被引入，而不是只有這一個，所以這個可能性也應該被排除）。

4、半壓塞前的灌裝過程（我覺得如果有，應該不只出現這一次異物，也可排除）。

5、半壓塞，由膠塞引入。這里異物來源又可分為來自膠塞和加塞部件。免洗膠塞潔凈度應該是經過符合要求的，因為它也是在A級條件下生產出來的；加塞部件經過堿洗、目檢潔凈無異物后，經滅菌呼吸袋包裝后滅菌使用。我覺得這一環節的可能性也很小。

6、半壓塞以后通過排氣孔道進入西林瓶內部，這種可能性就更小了。
按照正常的氣流流型，應該說所有這些環節引入異物的可能性都微乎其微，幾乎不可能。難道真的是非常偶然的嗎？

回顧所有使用物料及工器具的狀態，唯有免洗膠塞有所不同。免洗膠塞在領料后置于A級層流下自凈，滅菌前增加一層滅菌呼吸袋；滅菌后保存于A級環境中；灌裝使用時，脫去增加的包裝袋放A級環境中自凈，然后使用。

但是正是恰巧這一層包裝最有可能引入異物，它是唯一接觸過非潔凈環境的、在傳遞過程中可能沾染一顆毫不起眼的顆粒異物，最終隨著膠塞的傾倒進入產品。

這也是我著重強調外包裝的原因所在。

04 法（法規文件）

法規文件是協助生產梳理生產流程、控制風險的標準化文字。無菌區對物品要求比較嚴格，按照GMP要求，應在無菌區放置經過滅菌的、可反復清潔消毒的、與無菌區生產活動相關文件以備查閱，降低文件對環境的影響。

與生產相關的文件應定期根據實際的生產情況進行升級。

所有的日常生產操作都應有相應的操作規程（SOP）和相應記錄支持生產操作，使所有的生產過程做到有標準可核查、可控制、有記錄可查。

05
環（環境）

環境主要說的就是日常清潔消毒、生產的前清場和后清場前清場和后清場（環境、設備、物料）。除此以外，我們還要勤觀察環境現狀。

日常清潔消毒應該根據時間長短分為日清、周清、月清和季清，使用不同的清潔消毒劑；實際生產過程還應該按照生產環境的實際潔凈度（QA環境采樣監測結果顯示環境中有微生物超標現象的），或者因發生維修或其他事件對環境的造成嚴重破壞程度進行臭氧熏蒸和空間干霧等強勁空間消毒滅菌。

生產前清場尤為重要，這是保證生產順利進行、生產合格產品的前提條件。生產后清場是清理生產使用遺留的物料和工器具，避免其成為污染源，保證環境合格，這也是非常重要的生產步驟。

無菌室管理原則

1、日常僅放置必要的清潔消毒物品、以及適量的文具和現場文件；生產物料和工器具放置于指定位置，且該位置不能放置其他物品。使現場歸置整潔，能在房間窗口或監視器中能明顯觀察房間狀態和物品狀態。

2、經常使用的工器具應使用滅菌呼吸袋包裝滅菌后保存于潔凈處，但又不影響人員操作和不造成人員無菌風險的保存方式，同時保證滅菌有效期。

3、清場時應遵循先設備、后環境；先A級、后B級；自上而下；由內而外的原則

4、清場一定要仔細，對設備和環境地面的角角落落都要清理干凈，尤其是設備容易出現諸如爆瓶、落塞、生產料液滴落的位置。

5、房間的接縫處、壓差表、溫濕度計應該勤查看，可以及早發現由此引發的風險。

06
測（自查）

這里的測，主要是生產現場與無菌相關的管理自查，自查內容包含進出無菌室人員的行為、無菌設備的管理、現場的物品狀態、文件執行情況、環境的清潔消毒及現場歸置等。

通過定期自查，不斷完善現場管理，降低常規風險。

07
人（主動性）

現在還是回到人這一條，生產的方方面面都離不開人，因為無菌要求的嚴格性，我們給無菌操作生產人員設置了方方面面的限制。說簡單點，都是在無菌保證要求下進行低風險操作的行為。

在無菌室操作的人員應該抱著風險的憂患意識，發揮人的主動性多思考工作中哪些工作可以簡化優化、哪些操作步驟可能引入風險、有什么優化措施、工作流程或者操作流程是否合理、能否優化等等，發散自己的思維，我們雖然局限在條條框框的無菌環境中，但我們的思維可以比別人更加嚴謹；

發揮人的主動性多學習好的模式、方法，改進工作內容； 發揮人的主動性多看，勤發現風險點。

只有這樣，才能讓無菌工作不單調、讓無菌工作風險降低。