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 ▎藥明康德/報道

編者按

在近日舉辦的2021藥明康德全球論壇上，40多名行業頂尖意見領袖跨越時空，分享經驗教訓以及對未來創新機遇的獨到見解。為期3天的精彩討論吸引了全球超過6000名生物醫藥行業同道線上參會。

為了便于更多新老朋友領略、重溫專家洞見，藥明康德內容團隊近期將持續推出論壇所有10場討論的文字實錄。第5篇的討論主題為“癌癥攻堅20年：下一個突破在何方？”更多報道請持續關注“藥明康德”公眾號。

過去幾十年，我們在癌癥新藥研發方面取得了巨大的進步，但臨床上仍有諸多需求沒有得到滿足。未來20年，哪些創新技術會改善早診早治的格局？癌癥新藥研發，我們又會在哪些方面取得“突破”？消除癌癥，我們如何做得更好？在Canaan Partners普通合伙人Nina Kjellson女士的主持下，阿斯利康全球執行副總裁兼腫瘤治療領域研發總裁José Baselga博士分享了他的深刻洞見。

▲Nina Kjellson女士與José Baselga博士

癌癥早篩的意義

Nina Kjellson女士：衷心感謝藥明康德，讓我今天有機會對話阿斯利康（AstraZeneca）全球執行副總裁兼腫瘤治療領域研發總裁Jose Baselga博士。我是Nina Kjellson，在Canaan公司擔任普通合伙人，我們在早期對多個治療領域進行了投資，包括了從蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）到probodies（前體療法）、細胞療法、抗體和免疫腫瘤學以及廣泛和精準腫瘤學等多種模式。

十分高興能與一位科研人員、學者，同時又在產業界領導腫瘤領域新療法發現和開發的嘉賓坐在一起。更值得一提的是，Baselga博士一直致力于乳腺癌的防治，Baselga博士也是“對抗癌癥”（Stand Up to Cancer）的主要科學倡導者之一。他始終堅信，通過推進最新的具有領先水準藥物的開發，如cetuximab、pertuzumab和lapatinib，將學術界和公共部門與產業界和投資界最優秀、最聰明的人才結合起來，朝著目標共同努力，我們可以做到降低治療成本，減少癌癥給患者家庭帶來的個人和社會負擔。

Jose，我知道你對癌癥治療的未來有很多想法，你尤其關心癌癥治愈的問題。讓我們來談談在未來的10年、20年里，我們需要怎么做才能做到治愈癌癥，以及要做到這一點的大致步驟。第一步是癌癥的早篩，這具體意味著什么？我們現在在癌癥早篩方面處于一種什么水平？未來幾年，我們又會經歷些什么呢？

José Baselga博士：非常感謝你，Nina。我相信數據非常有力地證明了一點：如果想治愈癌癥，我們必須對癌癥做出更早的診斷，因為這個時候腫瘤負荷相對較低，患者體內癌細胞數量非常少或相對較少。這點在乳腺癌、肺癌和結腸癌中都已經得到了驗證，這是事實。

我們如今所能做的任何事情，只要對早點開始癌癥治療是有幫助的，就能增加我們可以治愈患者的數量。好消息是，如今我們可以設想一個不遠的未來，事實上是非常非常近的未來，我們可以更早地發現癌癥。目前，我們處于通過成像技術和患者癥狀來診斷癌癥的瓶頸期。如果患者有癥狀，或通過CT或磁共振成像（MRI）發現癌癥癥狀時，那就太晚了。此時患者體內已經有太多的癌細胞。但如今，我們有諸如無細胞DNA（cell-free DNA）這樣的技術，使得我們可以很早地檢測出癌癥。

我的主張是，我們應該在比現在早得多的時候就診斷出癌癥，這個時候體內癌細胞的數量要少得多。通過對癌細胞的仔細研究，可以對癌細胞進行大規模的攻擊，目標是徹底消滅它們。通過盡早診斷盡早治療，采取更強有力的治療方法和更聰明的治療策略，是提高現今癌癥治愈率的主要方法。

Nina Kjellson女士：從不同腫瘤類型的角度看，將血液中的無細胞腫瘤DNA與不同原發性腫瘤類型進行關聯，我們有信心嗎？從研發人員的角度來看，在肺癌、乳腺癌、結直腸癌或胰腺癌中，在不同類型的癌癥中運用這種技術進行診斷，我們如今處于什么位置？未來5-10年內，我們又會處于一種什么位置？

José Baselga博士：關鍵的一點是，我們不必假設每種腫瘤都會將相同數量的無細胞DNA釋放到血液中。實際上，很可能是那些不釋放無細胞DNA的腫瘤比那些釋放無細胞DNA的腫瘤殺傷力更小。這方面的研究還剛起步，坦率地說，我們不知道這個問題的答案，雖然回答這個問題是絕對必要的。但我們知道的是，在很大一部分會導致患者死亡的癌癥中，我們可以檢測到無細胞DNA的存在。

例如，我們可以在肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、其他消化道腫瘤中檢測到無細胞DNA。這些都是致命的癌癥，很有可能當腫瘤變得致命時，才可以檢測到無細胞DNA。例如，在乳腺癌中，三陰性乳腺癌患者體內無細胞DNA的含量要遠遠高于激素受體（雌激素受體或孕激素受體）陽性和HER2陽性患者。我只是在舉例（并不是準確的數字），如果要估算的話，70%的致命癌癥中，我們可以從中檢測到無細胞DNA。

癌癥治療會有哪些改變？

Nina Kjellson女士：這就到了下一步。對于癌癥非常早期的檢測和診斷之外，我們應該在腫瘤仍處于最不成熟的形態（癌細胞大規模分化或轉移前）時對其進行干預，也就是你所說的治療，更強有力的治療。那你所說的深度治療具體是指什么呢？為了能夠獲得顯著和持久的腫瘤應答，你認為如今和即將到來的治療模式會是什么，我們在過去20年中看到的和未來20年會有什么不同？

José Baselga博士：在我看來，想要做到深度治療或者更強有力的治療，可以通過幾種方式來實現。在腫瘤弱點非常明確的情況下，我們應該選擇針對這種弱點的藥物，完全殺死癌細胞。我正在想那些存在于癌癥進化中的主要突變，例如EGFR突變。我不確定你是否看到我們發表的相關研究數據，早期接受EGFR抑制劑治療的患者，很高比例仍然存活，這是非比尋常的。同樣的，像PFC激酶突變、AKT突變和PTEN缺失這些因子，是癌癥發展早期的關鍵因素。對我來說，這是非常重要的一部分。

Nina Kjellson女士：這些是高度靶向的。

José Baselga博士：是的，是靶向的。對于沒有主要突變（truncal mutations）的癌癥，我們也不必感到絕望。在這種情況下，我們可以使用抗體偶聯藥物（ADCs）。抗體偶聯藥物具有強大的殺傷力，它們不僅可以殺死與它們結合的癌細胞，還會消滅附近的癌細胞。所以，治療癌癥另一種強有力的方式是抗體或抗體偶聯藥物。或者使用其他免疫偶聯物。你可以找到合適的方式，通過向癌細胞遞送強有力的有效載荷，可以將癌細胞殺死，同時大多數情況下，對健康的細胞沒有副作用。

Nina Kjellson女士：我們應該為此感到興奮嗎？抗體偶聯藥物和放射免疫療法，當你還在研究生院時就已經存在了。為什么我們現在要對它們的未來感到興奮？有什么新的變化嗎？

José Baselga博士：關于這些方法，我們已經學到了很多東西，明白了這些概念強大的潛力。但比概念更重要的是如何應用它們，將什么新的東西融入這些概念中。在抗體偶聯藥物中，我們學到的是“彈頭”部位不一定需要是最強效的，我們可以采用更明智的做法。例如，通過選擇使用恰當的連接子，我們可以使抗體和偶聯藥物在進入細胞后分離。我們對抗體還有其他很多東西都有了新的了解。

現今，抗體偶聯藥物有許多方面使我感到興奮，比如我們用Enhertu治療乳腺癌患者的研究結果。在接受五線治療的患者中，通過ADC藥物Enhertu治療，患者無進展生存期為20個月。曾經，在一線治療研究中，也就是我領導的CLEOPATRA研究中，我們使用HER2靶向藥赫賽汀（Herceptin）、化療和其他藥物，效果很好。這是標準治療，一線治療的患者無進展生存期為18個月。

如今，我們在五線治療中也實現了20個月的無進展生存期，而我們原以為，患者在五線治療中對藥物的反應已經很小了。這時你開始思考，如果（把創新療法）用在一線治療，會發生什么？而治療的結果讓我難以置信，療效非常的持久和強效。

Nina Kjellson女士：在這些新的深度治療中，研發推動了更好的整體反應和更持久的反應，雖然并不是在所有患者都是如此，雖然仍達不到我們希望看到的持續緩解時間。從盡早檢測出疾病的角度看，你覺得生物標志物和分子特征扮演了什么角色？你是否考慮將其納入臨床試驗中，使你能夠在入組或治療過程中找到一種更快、更好的方法，為患者提供最好的治療？

José Baselga博士：這是一定的。

Nina Kjellson女士：能給我們舉一個例子嗎？

José Baselga博士：當然，例子有很多。例如我們現在的治療方式，在治療轉移性癌癥患者時，我們使用一種治療方法，以化療為例，幾個月后我們才檢查治療效果，例如8周后、2個月后、3個月后，來看治療是否有效。也就是說，只有到2-3個月后我們才知道治療的效果，這非常驚人。我是說，如果你仔細想想，你是不會選擇這么做的，對于自己的健康，你不會用3個月的時間來檢驗治療是否有效。現在，我們有無細胞DNA，在幾天內，中位數為8天的時間內，患者就會知道無細胞DNA的水平是下降還是上升還是保持穩定。

運用這種方法，你可以很早就檢測到治療有效的跡象，如果不起作用，你可以在幾天內改變治療方法，而不是等到3個月后才這么做。所以我想設想一個未來的情況，這只是我的假設，但我認為是有可能的，你首先接受一種治療，檢查體內的無細胞DNA。如果事情沒有按照你希望的方式發展，你可以根據自己的想法或基于某些算法，將新的療法和第一個療法結合起來。直到你看到無細胞DNA下降，你就可以正式確定治療起效了。

更簡單來說，我們正在做的是，在患者治療失敗之前就進行臨床試驗，我們跟蹤無細胞DNA，如果無細胞DNA沒有下降，我們不會等待，而是會很快開始一種新的療法，我認為這是未來的治療方式。

Nina Kjellson女士：我們要尋找的信號是只反映腫瘤本身，還是也反映腫瘤微環境等其他腫瘤相關信息，還是有其他你要尋找的信號？我們已經習慣于使用成像和CEA標志物作為判斷治療反應的工具。但是這些信號的適用范圍有多廣呢？它們可以作為廣泛使用的標志物嗎？與小型生物技術公司相比，在利用產生大量分子和生物標志物的數據來指導新藥研發方面，你認為這些工具會在多大程度上為大型醫藥公司帶來優勢呢？

José Baselga博士：事實上，我認為恰恰相反。由于研發平臺可以被廣泛應用，研究正在越來越普遍。如今，如果一家小公司足夠聰明，你也可以擁有無限潛能。因為小公司可以更快速地完成實驗，很靈活。我不認為大型醫藥公司的能力和資源必然有絕對優勢。你可以非常聰明地應用你的資源。所以，我認為事實并非如此。

Nina Kjellson女士：在你看來，相較于通過標志物或信號的絕對存在來獲得信息，在多大程度上，研發洞見是通過數據科學和推理獲得的？當你觀察腫瘤特征曲線的斜率時，例如，無細胞DNA的曲線，相對于來自許多患者收益的大量數據、多個放大信號的試驗，使用絕對值的好處有多少？通過使用數據科學和生物信息學來補充分子生物學和生物標志物，在你看來這樣的未來會有多么值得期待呢？

José Baselga博士：我認為科學涵蓋了研發的所有方面，從早期發現到臨床試驗，在新藥發現過程的每一個不同步驟，我們都需要強大的數據科學來提高正確率。例如，在如今的臨床試驗中，我們已經納入了龐大的科學數據團隊，我們所做的就是觀察真實世界的證據，并試圖理解患者在現實中對治療的反應。在許多臨床試驗中，我們對結果感到驚訝，但令我們感到驚訝的不是試驗藥物組，而是對照組的結果。我們應該充分理解對照組正在發生什么。

通過真實世界的證據，數據科學將使我們能夠進行更小規模的臨床試驗，并使更多研究得出陽性結果。找到對治療標準不敏感的癌癥患者特征，可以豐富我們的患者群。最終，我們把傳統意義上不同類型的癌癥患者都歸為一類。我們會涵蓋肺癌患者、乳腺癌患者，甚至是三陰性乳腺癌患者和HER2陽性乳腺癌患者，患者組成會比這復雜得多。我認為數據科學將使我們能夠創造這些算法，來幫助我們設計此類試驗。

Nina Kjellson女士：考慮到治療周期的復雜性和潛在的成本，你認為隨著技術的進一步發展，包括細胞療法和個體化的癌癥疫苗在內，個體化的自體療法在治療實體瘤方面處于一種什么位置？在未來，這些方法會因為復雜性和成本問題而成為治療的最后選擇，還是會成為治療的首選方法，發揮它們最大的作用？

José Baselga博士：這是一個非常難回答的問題。我們已經見識到細胞療法是非常有效的。如果在相關研究中，使用了正確的組合，并使用了正確的CAR-T細胞構造設計，治療效果會非常好。對我來說，細胞療法承載著很多希望。現在，我們需要開始在臨床試驗中，在現有治療難以起作用的患者身上嘗試使用這種方法。因為我們已經有了一些治療方法，并且我們已經有了一些比較安全的治療方法，這些療法有良好的獲益-風險比。但這只是個開始，如果可以使細胞療法更安全、更易于使用、成本更低，我認為臨床應用是可能的。

Nina Kjellson女士：這是我們的終極目標。

José Baselga博士：完全同意，細胞療法將在未來癌癥的治療中扮演重要的角色。

預防和消除癌癥，還需要哪些努力？

Nina Kjellson女士：我們已經討論了癌癥的檢測，討論了在癌癥早期及時選擇治療靶標并使用正確的治療方法，從而獲得最有效的治療反應，以及當治療沒有效果時快速調整和改變治療方案。我知道，在你未來對癌癥治療的構想中，另一個重要因素是系統生物學的快速發展，以及更好地理解所有驅動癌癥生長和適應的因素，因為這些因素最終導致癌癥的擴散。為了解決這種（因素之間的）相關性問題，像阿斯利康這樣杰出的研究組織正投入大量的時間開展相關的研究，這些努力的成果以及其他許多來自產業界和學術機構的工作肯定會是未來20年非常令人興奮的一部分。

在結束前，我認為我們還應該討論下如何預防和消除癌癥，這也是我們一直在努力解決的問題。我們也要討論如何縮小癌癥發病和結局的差異和差距，尤其是在少數群體中，尤其是在美國。盡管有如此有效的工具，但總體而言，結直腸癌檢測和HPV疫苗接種比例仍然很低。

在公平性方面看，另一個關鍵問題是臨床研究所納入人群的代表性，無論是基因組或真實世界證據，或是我們用來告知我們工作的數據集，或是在臨床試驗中的數據，這些是否有足夠的代表性？你如何看待我們的行業和科學在公平性、多樣性和代表性方面的改善呢？

José Baselga博士：正如你所提到的，我們還有很多工作要做，最大的問題之一是我們提供醫療服務的質量，除此之外的問題還有在不同群體中缺乏獲得相同治療方法的機會，以及研究代表性的缺乏等。所以我們在腫瘤學部門內部制定了一個計劃，我們將以一種可以代表現實社會中少數人群比例的方式來納入研究人群，只是為了確保可以將所有人都納入其中。這是第一點。另一件非常重要的事情是與不同的團體合作，成為這些團體的一部分，并試圖非常清楚地了解他們的需求是什么。

我認為你是對的，但對于此我也是樂觀的。結腸癌癥篩查確實很難，但是如果有一天我們可以通過抽血完成結腸癌癥篩查，會發生什么呢？如果我們簡化檢測方法，如果我們讓更多的人能夠獲得這種檢測方法，我們會大大擴展現有的檢測人群。

在阿斯利康，我們今年已經做出了巨大的努力來滿足所有這些需求，我們將監測這些舉措帶來的變化。這不容易，但我認為這是一個過程，一個需要我們全力以赴的過程。

Nina Kjellson女士：正如你所指出的，這確實是一個需要政策支持和全力以赴的過程，甚至需要科學和技術的支持。Jose，暢想未來20年攻克癌癥，你還有什么想法或行動呼吁想和我們分享嗎？

José Baselga博士：如果說最后分享的想法的話，那就是事情會變得更好。癌癥的治愈率將會增加，而且會顯著增加。但是，一些最重要的原則不會改變，最重要的原則是遠離任何可能增加發病率的東西。此外，任何可以提高癌癥早期發現率的東西都應該被加入到我們的健康檢查中。如果我們能做到這點，這將會帶來巨大改變。

事實上，我們正在思考的一件事情是，我們還沒有完全做到，但非常令人興奮，那就是我們正在考慮，針對惡化前的疾病做出一些努力。如果有一些證據已經告訴我們有惡化風險，我們為什么需要真的等到它發生呢？我認為，治療惡化前的疾病，是非常令人興奮和有雄心的想法。

Nina Kjellson女士：太好了。很高興能和你交談，感謝你為這個行業和患者做出的貢獻，祝你在未來的20年里好運。

José Baselga博士：謝謝