2020年10月7日，諾貝爾化學獎獲獎名單揭曉。法國微生物學家、遺傳學家和生物化學家Emmanuelle Charpentier教授和美國生物學家Jennifer Doudna教授因其在開發基因組編輯技術方面的杰出貢獻而榮獲殊榮。藥時代發表了文章“股票大漲！今年的諾貝爾化學獎得主很年輕，既是杰出的科學家，也是成功的企業家！”，得到朋友們的關注。令很多中國朋友扼腕嘆息的是，備受關注、被寄予厚望的張鋒教授無緣諾獎，這引得業內廣泛而熱烈的討論。
為了探尋背后的“秘密”，更重要的是進一步了解基因編輯諾獎奪冠對中國新藥研發的重要意義，藥時代有幸采訪了兩位基因編輯領域的專家，他們是邦耀生物聯合創始人、華東師范大學教授李大力博士和邦耀生物聯合創始人、華東師范大學研究員吳宇軒博士。
首先，讓我們一睹兩位儒雅帥氣的青年才俊的學術背景。
李大力教授，主攻基因編輯技術（CRISPR）的研發應用。多年來從事基因編輯工具開發及其在基因治療中的應用研究。建立了基于Cas9的小鼠和大鼠基因編輯體系，5周左右即可獲得基因修飾的大、小鼠，為基因治療的體內驗證提供了遺傳疾病模型快速構建的方法；創新性地開發了全新的雙堿基編輯器A&C-BEmax以及超高活性的HyCBEs等多種堿基編輯新工具，為堿基編輯工具的優化改造提供了新思路。新工具也擴大了堿基編輯在疾病治療中的應用范圍；針對β地中海貧血和血友病等遺傳疾病開發了多種治療新方法，證明了基因編輯用于疾病治療的有效性和臨床轉化的可行性。近年來在國際知名生物學期刊Nature Biotechnology，Nucleic Acids Research，Nature Protocols和Embo Molecular Medicine等雜志上發表研究論文90余篇。
吳宇軒研究員近年來在包括國際著名學術期刊Nature Medicine、Cell Stem Cell、Cell Research、Nature Genetics和Nature Biotechnology在內的多個雜志上發表相關研究論文10余篇，多項工作被國內外同行廣泛認可和高度評價，主攻結合基因編輯技術（CRISPR）與造血干細胞移植治療地中海貧血癥及其他血液疾病。2006年本科畢業于武漢大學生命科學學院，2012年博士畢業于武漢大學細胞與發育生物學專業，隨后加入中科院上海生化細胞所，歷任博士后和副研究員，研究CRISPR介導的小鼠胚胎以及精原干細胞中的基因修復，在國際上首次證明了CRISPR可以在動物個體水平進行遺傳疾病的修復和治療。2015年，證明了單倍體干細胞可以作為CRISPR文庫的載體，被注射到卵母細胞，直接高效率地產生相應基因被敲除的小鼠。2015-2018年，在哈佛醫學院和波士頓兒童醫院工作期間，開發了造血干細胞中基于CRISPR的基因治療技術，通過高效激活胎兒血紅蛋白基因的表達來治療地中海貧血及鐮刀狀貧血疾病，文章發表于Nature Medicine，相關療法已經進入了臨床實驗階段。2018年入選華東師范大學 “紫江優秀青年學者”高層次人才引進項目，擔任研究員，博士生導師。
以下是兩位專家對藥時代提出的十多個問題的解答。
藥時代：2012年6月8日，Doudna和Charpentier向《科學》雜志提交了論文，2020年10月7日，兩位教授摘取諾貝爾獎桂冠，僅僅3043天，也就是8年時間。您覺得比您預期的更早還是更晚呢？
坦誠地講，基因編輯技術獲得諾貝爾獎的速度比我們預想的要快。這應該歸功于基因編輯CRISPR-CAS9技術的重要性和影響力。該技術之前獲得了包括有”諾貝爾獎風向標“之美譽的拉斯克獎，成為爭奪諾獎呼聲最高的一個選手。2012年，兩位女教授投稿后，《科學》雜志僅用了二十天就接受了該文章。這篇文章首次報道了“the Cas9 endonuclease can be programmed with guide RNA engineered as a single transcript to cleave any double-stranded DNA sequence”，為CRISPR作為基因編輯工具的應用奠定了基礎。此次夢想成真，是我們大家樂見其成的。很多文章都盛贊這兩位年輕的女教授獲獎是實至名歸。
藥時代：幾乎每一年諾貝爾獎揭曉后，都有質疑聲、反對聲，認為更多的科學家應該獲獎。咱們以張鋒教授為例，您覺得他今年應不應該獲得諾貝爾獎？
我們也深感遺憾，同時也無法說應不應該。以前我們就預測張鋒教授不會獲獎，為什么呢？
我們的思維很簡單。如果張教授獲獎的話，立陶宛的科學家Virginijus Šikšnys、當時和張鋒背靠背發《科學》雜志文章的他的導師George Church教授，都應該一起得獎，這樣的話人數就遠遠超過諾貝爾獎三位獲獎者這一上限，所以我們就是靠這個簡單的推論認為張教授不會獲獎。
張教授的貢獻巨大，獲獎也是可以的。如果參照之前綠色熒光蛋白（GFP）的發現的話，2008年，諾獎發給兩個比較原創的科學家，即美國生物學家馬丁·沙爾菲、日本有機化學家兼海洋生物學家下村修，然后再發給一位把它的應用推廣到極致的科學家，就是大名鼎鼎的美國生物化學家、美國國家科學院院士、美國國家醫學院院士、美國藝術與科學院院士、加州大學圣迭戈生物化學及化學系教授錢永健博士。張鋒教授是把CRISPR應用推廣到極致的科學家，獲獎也是完全可以的，但是諾貝爾獎評委會肯定是考慮到人數問題，如果發給張教授的話，可能會有其它埋怨不公平的聲音。很多重大的科學發現真的不止是三個人做出來的。
藥時代：您覺得基因編輯獲得諾貝爾化學獎會對全球新藥研發產生什么樣的影響呢？
我們認為可能在三個方面產生影響。
首先，作為一個篩選藥物新靶點的工具，基因編輯和新藥研發中的基礎研究的關系非常密切，比如說靶點發現，自從CRISPR基因編輯技術出現以后，基于CRISPR文庫的高通量的篩選，包括抗癌的新靶點以及對藥物具有敏感性的新靶點被發現的速度都進一步加快了。
第二點，借助CRISPR，科學家們可以更容易得到細胞模型、動物模型，無論是小鼠模型，還是非人靈長類動物模型，比以前快捷高效很多。這是非常大的進步，其速度、效率都是十幾、二十幾年前無法想象的。這些都是CRISPR基因編輯技術帶給我們的。這樣一來，動物模型的建立速度就會加快很多，可以幫助我們更好地進行藥物實驗，同時也有更多的動物模型供我們嘗試。
雖然物種間轉化問題肯定還是存在的，但是以前拿小鼠研究生物學功能、人體基因的時候，我們已經獲得了很多信息，我們現在又往前跨越了一步，通過基因編輯我們可以很快速地獲得非人靈長類動物模型，與人其實已經是非常接近了，尤其是基因系統的疾病、認知方面的科學研究。以前用小動物是沒有辦法做到的，現在新的時代已經開啟了，這些模型肯定與人類越來越接近了，可以幫助科學家發現更多的寶貝。雖然還是有差距，這個模型幾乎是很難被超越了。
第三點就是我們現在研究的遺傳疾病。這些疾病很多都是無法用傳統藥物來治療的。比方邦耀現在研究的地中海貧血，還有在美國和歐洲都比較廣泛的鐮刀狀貧血病。它是單基因遺傳病，致病機理很清楚，就是由一個單個的β珠蛋白基因突變所引起的疾病，但是一直沒有很有效的藥物。自從基因編輯技術出現之后，我們就可以通過基因編輯的方式直接修飾和編輯人的造血干細胞，然后把造血干細胞再移植回去，就可以糾正血液疾病。所以推廣而言，很多疾病，包括血液疾病、神經系統的疾病、肝臟疾病，如果是基因突變所導致的話，理論上來說將來都有可能用類似的方法來進行徹底的治愈，這可以說是一個非常大的進步。
藥時代：基因編輯技術發展到什么階段了呢？目前的第三代CRISPR-CAS9技術未來的發展趨勢或突破方向是什么呢？
目前基因編輯技術已經由從最開始的操縱基因組的基因逐步發展到操縱基因表達（如CRISPRa或CRISPRi），操縱單堿基（如base editor），操縱RNA（如Cas13），甚至現在已經出現了不依賴于CRISPR系統的RNA編輯器（如基于ADAR的RNA編輯系統）。從技術發展來看，CRISPR-Cas9屬于第三代基因編輯技術，但也存在一定的問題，其中最關鍵的在于該系統會出現脫靶效應，現在通過改進，可以大幅降低脫靶效應。
同時近幾年來還發現了一些新的系統，除了最開始的Cas9，后面又找到了Cas家族的其它一系列核酸酶，如 Cas12 ，機理上有一定不同，但還是用以切割 DNA；還有 Cas13， 可以用于切割 RNA。它的整體發展趨勢仍然在于：（1）更進一步優化以降低其脫靶效應；（2）以更安全的方式將其應用至與人類生活相關的領域（如植物育種和基因治療）；（3）開發更新的系統，如開發可以高效、定點整合大片段DNA的基因編輯工具，結合如重組酶或轉座酶等其它酶系統，豐富基因編輯在定點整合片段領域的應用。
藥時代：我們首先聚焦罕見病。據報道罕見病有大概7000種，目前有的藥物只有大約400個，中國也推出了罕見病目錄。請問基因編輯在罕見病治療方面的用武之地到底有多大？
目前全球已知罕見病超過7000種，80%以上與基因突變直接相關，其中95%的病種都沒有有效的治療方案，嚴重影響患者健康和生命，給家庭帶來沉重負擔。基因治療是遺傳疾病治療的希望，但是傳統的基因治療方法無法在基因組中定點整合實現突變基因的修復或者外源正常基因的穩定表達。
由于基因治療的特殊性，需要在動物體內評價治療效果，離不開適合的疾病動物模型。我們為此開展了一系列研究。首先利用Cas9體系快速構建多種模擬人類遺傳疾病致病突變的小鼠模型，繼而采用基因編輯方法，通過病毒導入Cas9/sgRNA和重組修復模板，在活體小鼠中實現原位修復基因突變，治愈血友病以及包括I型酪氨酸血癥和苯丙酮尿癥等多種肝臟代謝性遺傳疾病。利用腺苷脫氨酶與Cas9蛋白結合而成的ABE系統，高效精確的構建了多種遺傳疾病動物模型，同時對這一系統進行了優化與改造，通過提高編輯效率，拓展編輯窗口，高效改造原有工具無法編輯的位點，為疾病治療提供了新的工具。
基因編輯技術不但能夠快速構建遺傳疾病模型，驗證致病突變，而且通過定點整合可以安全、穩定表達功能基因，有望實現一次治療終身治愈的療效。
藥時代：腫瘤現在是熱門領域，制藥企業、生物技術公司紛紛涌向了該領域。您覺得基因編輯技術在腫瘤藥物開發方面也會有非常大的推動作用吧？
可以從幾個方面分享一下。
第一個，正如我們前面介紹的，利用CRISPR的高通量篩選，科學家們在更廣譜的范圍內篩選新的對腫瘤起作用的，或者殺死腫瘤的新靶點，同時還可以針對個體來源的細胞進行個體化的篩選，比方說有些病人對一個藥物可能是不敏感的，通過全基因組的篩選，科學家們可以很容易地知道患者之所以不敏感是由于哪個基因或者哪些基因發生突變所導致的，這樣就更有選擇性地篩選新的結合在一起治療的靶向藥物。
第二個，就是和腫瘤免疫相結合。用基因編輯來進行改造，比如說對T細胞進行改造，可以增強它的腫瘤浸潤能力，增強它對癌細胞的殺傷能力，在這方面潛力是很大的。以我們目前對于腫瘤免疫的理解，我們相信肯定還有很多像PD1、PD-L1的新靶點等待我們去發現。我們也可以在T細胞中利用CRISPR文庫的方法來篩選這樣的靶點。一旦篩選到了，比方說某個基因被編輯以后可以提高它的抗腫瘤作用，這樣的話就可以直接把人的T細胞取出來，編輯了以后再回輸，從而增強T細胞對腫瘤的殺傷作用。
還有一點，就像邦耀現在做的非病毒CART和通用型CART技術。傳統的CART是通過病毒轉基因的方法來進行治療，我們現在可以用基因編輯的方法，第一是不用病毒，第二個是在整合外源的基因的同時，還可以敲除目的基因，可以說是一箭雙雕。通用型CART也是將CRISPR/Cas9基因編輯系統與CART技術緊密結合，利用前者高效精確的基因編輯功能，可以使CART細胞治療技術真正能夠成為off-the-shelf、價格適中、能夠惠及大眾的治療方式。
藥時代：在CNS方面，比如說阿爾茲海默癥、帕金森癥，基因編輯是不是也能起到作用呢？基因編輯治療心血管疾病、糖尿病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等慢病，有可能嗎？
神經系統疾病方面，有一些已知特定位點的遺傳疾病，在理論上可以用基因編輯的方法來治療。還有一些像阿爾茲海默癥的疾病，目前有一些研究通過編輯特定的位點讓一些細胞轉分化為神經元。這樣的方法目前已經有一些，但是可能還處于比較早期的階段。如果要走向臨床的話，還需要更多的時間。但是潛力也是非常大的，也是有很大的想象空間的。
心血管疾病領域其實也是有一些基因編輯方面的研究，針對一些特定的和高血脂相關的位點，如果在肝臟里面把肝細胞進行基因編輯的話，可以比較有效地幫助降低病人的血脂的。脂肪肝，目前我們還沒有看到過這方面的報道。
藥時代：站在全球的角度，如果對基因編輯在新藥研發中的應用做一個SWOT分析，您覺得它的強項在哪里？短板在哪里？機會在哪里？面臨的挑戰又在哪里呢？
強項：基因編輯技術的誕生大大提高了人們對基因序列的改造能力，無論速度還是效率方面，可以說都已經達到了我們人類科學在基因操作層面所能達到的新的高峰。我們人體的大部分生理過程，追其根本，都可以說是由基因決定的。所以理論上來說，操作基因其實就是操控我們大多數的生理過程和疾病發生。
短板：目前來說，該技術已經達到了我們所能達到的最高的效率，但是對于很多組織、器官或者疾病來說，效率還不夠高。基因編輯工具本身不錯了，但是我們把它導入到體內的方式還是比較有限的。目前只有通過腺相關病毒、納米顆粒的方式進行，但是因為各種限制，比方免疫原性、導入效率以及其它一些毒性限制，都不是那么完美。造血干細胞能夠第一個上臨床，也就是因為它可以在體外進行編輯，然后再進行移植。相信將來如果導入方法，特別是納米顆粒的導入，能進一步提高的話，想象空間就更大了。比如神經疾病、肝臟疾病、代謝疾病，我們可能很難用一個藥物，通過給藥的方式來給患者進行治療，但基因編輯可以發揮威力。
挑戰：我們短時間內尚看不到可以代替CRISPR系統的工具，因為科學是有一定規律的，人類的科學文明很難以如此快的速度來更新迭代，保守一點說，至少在十幾年時間內，我們覺得很難有更新的技術出現，至少不會是大的改進，因為CRISPR系統不管從精確性還有效率來說，已經很好了。如果再出現新的技術，我們想也仍然是酶，或者說是蛋白質的形式，在導入方面也要面臨同樣的困難。CRISPR現在主要面臨的不是本身效率的問題，而是導入效率，所以在導入方法上進行發展才是更為重要的，我們認為并不是酶本身。假使再出現一個新的效率更高的酶，如果導入方式還像現在這樣，很多問題仍然沒法解決。
藥時代：中國在基因編輯領域，尤其是CRISPR-CAS9，目前水平怎么樣？跟歐美之間的差距到底有多大呢？
在通過基因編輯構建大小鼠基因敲除和疾病模型，通過基因編輯治療遺傳性血液病，基因編輯和T細胞結合進行腫瘤免疫治療，單堿基編輯工具的開發和改進，非人靈長類動物的基因編輯，基因編輯在農業領域的應用等方面，中國都有自己獨特的優勢。
關于中國與歐美等國家之間的差距，我們需要具體分析。靈長類動物的基因編輯方面，中國現在是領先的，因為國外做靈長類動物有很多的倫理問題，遇到很大的阻力。如果從原創性的基因編輯的開發來看，我們現在可能離并跑還有一些差距，因為很多原創性的概念還是歐美的科學家率先提出的，但是差距已經在不斷縮小。
總的來說，中國在基因編輯工具開發的原創程度要差一點，但是在個別方面中國至少是可以做到并跑的。例如基因治療領域，邦耀現在聚焦的血紅蛋白疾病，還有眼科相關疾病的基因治療方面，我們認為中國和美國的差距并不大。
藥時代：您覺得接下來中國在基因編輯領域應該怎樣進一步發展呢？
首先我們覺得在基礎研究方面肯定是不能落后的，我們一定得加大對于最根本的科學問題的探索。CRIPSR是研究細菌免疫的人發現的，和基因編輯其實沒有一點關系的，所以有時候非常有應用前景的東西誕生于初看起來完全沒有用的東西。
第一點，一定要抓緊基礎研究。
第二點就是在臨床轉化方面，首先是要謹慎，之后在謹慎的基礎上要加快步伐，盡快把它應用在多種的疾病方面，真正讓臨床來考驗它的效果好。
第三是倫理問題，大家也討論的比較多。一定得像之前一樣抓緊管控胚胎層面的基因編輯或者是其他的基因操作，絕對不能允許胚胎層面的基因編輯。
科學研究方面我們認為國家的支持力度是比較大的。這兩年不管是自然基金委的項目還是科技部的項目，在基因編輯方面的支持力度相對于其它的都是很不錯的。在臨床轉化方面，我們目前沒有看到什么。
藥時代：作為中國基因編輯、基因治療領域的一支主要力量，邦耀生物在CRISPR-CAS9方面的優勢、規劃是什么呢？
邦耀生物在CRISPR-CAS9方面一直十分重視工具的開發及應用。
邦耀生物自成立以來，一直聚焦于基因編輯和基因治療領域，經過幾年發展，基于基因編輯和基因治療的技術正在不斷取得各種突破并逐步走向成熟。近一年來，邦耀生物科學家團隊作為參與單位已在國際著名學術期刊Nature Biotechnology、Nature Medicine、Nature Cell Biology、Cell Research等發表多篇學術論文，特別是在單堿基編輯工具開發領域的相繼突破，為基礎研究和遺傳性疾病如β-地中海貧血的治療提供了新的發展方向和工具。
目前邦耀已自主研發并成功搭建起基因治療技術轉化平臺，并且在基因編輯和基因治療領域已經遞交50余項全球及中國專利申請。其中，基因治療β-地中海貧血的產品管線，可以有效緩解地貧癥狀，是一種更為高效、便捷、安全且成本大幅度降低的治療手段，并有望實現“一次治療終身治愈”的療效。在目前已經開展的多例臨床試驗中，已有2位患者擺脫輸血依賴，治愈出院。
值得一提的是，除了重點布局在基因治療遺傳疾病，邦耀也正在積極拓展基因編輯在癌癥領域的應用。2020年9月，邦耀生物的PD1敲除非病毒定點整合CART治療淋巴瘤取得突破性成果，該產品可以在不使用病毒載體的情況下，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術將CAR元件定點插入到基因組的特定位點，一步實現基因敲除和CAR的穩定整合，在目前已經開展的多例臨床試驗中，該產品體現了出色的安全性和有效性。
除了不斷拓展基因編輯技術在遺傳疾病及癌癥的應用，邦耀生物也在不斷去探索優化基因編輯技術工具，并且已經產生多項具有自主知識產權的專利技術。
藥時代：如果明年藥時代或者我們一起合作，舉辦一場基因編輯的高峰論壇，您覺得必要性和重要性有多大呢？
必要性和重要性肯定都是有的。如果能把基因編輯領域的各位專家都能聚在一起，大家能交流討論一下的話，肯定是一件很好的事情。希望有機會合作。
補充一點。希望我們能夠和各種慈善基金會聯合起來，共同投身于基因編輯治療罕見病這一偉大事業。治療罕見病的項目，因為病人的數量太少，如果只靠少數的企業、科學家來做的話，難度是很大的，我們必須集結社會的力量，大家一起推動這項能使整個社會都受益的事業。比如在美國，像鐮刀狀貧血、地中海貧血這樣的疾病，美國血液學學會多年來一直都在聯合各大慈善基金和私人募捐，確保科研機構或者企業有足夠的資金開展研發。有了這種合作模式，從基礎研究到臨床轉化的推進速度就會大大加快。
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