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采用薄膜凍干（thin film freezing）技術(shù)，將生物制品制成粉末的新方法，有望實(shí)現(xiàn)靈活的遞藥形式，提高功效，破解冷鏈成本難題。在COVID-19大流行背景下，薄膜凍干技術(shù)來得正當(dāng)其時(shí)。

Robert O. (“Bill”) Williams III博士是德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校（UT-Austin）藥學(xué)院分子藥物與遞藥系主任，在遞藥、工藝與生物技術(shù)領(lǐng)域擁有49項(xiàng)專利。適用范圍很廣的薄膜凍干技術(shù)是他的最新成就之一，有望運(yùn)用于大分子、小分子、疫苗、植物藥，同時(shí)保持治療和成本優(yōu)勢。該項(xiàng)目是與UT-Austin化學(xué)工程教授Keith P. Johnston博士，以及陶氏化學(xué)公司合作開發(fā)，目的是提高水溶性差的藥物的遞藥性。當(dāng)這一項(xiàng)目的知識(shí)產(chǎn)權(quán)重新回到UT-Austin時(shí)，引起了該校校友、Lung Therapeutics公司總裁、CEO Brian Windsor博士的注意。Windsor博士獲得了該產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)授權(quán)許可，決定圍繞這個(gè)產(chǎn)品新組建TFF Pharmaceuticals公司，TFF的名稱，來自于薄膜凍干（thin film freezing）的英文名稱。

▲UT-Austin藥學(xué)院分子藥物與遞藥系主任Robert O. (“Bill”) Williams III博士（圖片來源：UT-Austin官網(wǎng)）

薄膜凍干的工作原理

薄膜凍干（TFF）的工藝相對簡潔。TFF公司采用一種有效成分，將小分子藥物，或是諸如DNA、RNA或疫苗之類的生物制品，溶解在純水或與有機(jī)助溶劑混合的水中。TFF使用惰性載體轉(zhuǎn)運(yùn)活性成分進(jìn)入，迅速將溶液冷凍成小于500微米的薄膜。這一知識(shí)產(chǎn)權(quán)的亮點(diǎn)在速度方面，快速凍結(jié)將分子鎖定在阻止降解的狀態(tài)，成為這一工藝過程的關(guān)鍵所在。接著將冷凍的溶劑升華，留下精細(xì)粉末，這種粉末，可以很好地用于吸入給藥、鼻腔給藥，或復(fù)溶為注射劑。

Williams博士承認(rèn)，大家最初是擔(dān)心這項(xiàng)技術(shù)對生物制品的影響。如果冷凍速度不夠快，就會(huì)使蛋白質(zhì)和多肽分子變性。TFF方法可以在50到2000毫秒之間的任何時(shí)間，使得與表面接觸的液滴凍結(jié)，因此大幅減少所需的表面積與體積比。當(dāng)溶液結(jié)晶時(shí)，就會(huì)形成一種幾乎完全是高活性藥物的粉末。

克服噴霧干燥、凍干不足，改善功效？

噴霧干燥是一種已經(jīng)使用了幾十年的常用技術(shù)，利用熱量蒸發(fā)形成干粉。但噴霧干燥技術(shù)產(chǎn)生的粉末孔隙度不夠大，無法實(shí)現(xiàn)有效的肺深層遞藥。與薄膜冷凍相比，噴霧干燥更容易生成設(shè)計(jì)不良的顆粒。另一方面，凍干等較慢的方法，需要將蛋白質(zhì)或多肽長時(shí)間暴露于界面，增加分子降解風(fēng)險(xiǎn)，以及引入污染物的可能性。薄膜冷凍的冷卻速度，比通過凍干冷凍的速度快100到1000倍，使得表面積與體積比減小。

Dale Christensen博士是TFF公司的臨床顧問，他從一開始就參與到相關(guān)工作中。這家公司的干粉可吸入產(chǎn)品，最初擬用于治療受損和患病的肺，以及肺移植后的器官排斥反應(yīng)。隨著公司的發(fā)展，這項(xiàng)技術(shù)的用途已經(jīng)超越最先的估計(jì)范圍。Christensen博士表示，正在尋找可以從鼻內(nèi)、眼內(nèi)與局部給藥中受益的適應(yīng)癥。適當(dāng)大小的顆粒形成的穩(wěn)定粉末，可以遞藥到肺的所有部位，與皮下遞藥相比，優(yōu)勢明顯。對于粘膜免疫，人體利用IgA保護(hù)胃腸道免疫力，以抵抗具有傳染性的有機(jī)體。通過注射接種的傳統(tǒng)疫苗，往往會(huì)繞過粘膜表面，因此無法引起IgA反應(yīng)。這或許能夠解釋，為什么一些疫苗并不適用于呼吸道疾病。如果采用適用的粉末，將活的或滅活病毒遞送到肺部，并在該部位產(chǎn)生抗原，通過IgA與繼發(fā)性IgG響應(yīng)，從而產(chǎn)生全身保護(hù)作用。

ITT公司CEO Glenn Mattes先生認(rèn)為，功效的提高與疫苗和治療藥物的成本效益直接相關(guān)。以較低的劑量遞藥到肺部，療效更好，不良事件特征也會(huì)改善。以通常用于治療肺曲霉病的抗真菌藥為例，這些藥物在很長一段時(shí)間內(nèi)靜脈內(nèi)給藥，后來過渡為口服給藥。這些藥物會(huì)導(dǎo)致肝毒性和肝酶升高。接受推薦劑量的患者中，有20％患有受到視力障礙困擾，例如模糊和復(fù)視，這通常會(huì)導(dǎo)致他們中止治療。這些藥物還抑制代謝其它藥物的系統(tǒng)，導(dǎo)致強(qiáng)烈的藥物-藥物相互作用。對于肺曲霉病，采用傳統(tǒng)的抗真菌藥物治療，會(huì)導(dǎo)致胃腸道藥物濃度高，血液中生物利用度要達(dá)到50-80％，才會(huì)有10％進(jìn)入肺部。換句話講，如果給藥200 mg，全身吸收可能有150 mg，只有10到20 mg會(huì)進(jìn)入肺部。而使用TFF技術(shù)，將能夠直接向肺部遞藥80 mg劑量，不會(huì)導(dǎo)致肺功能下降，也不會(huì)產(chǎn)生視覺障礙與肝毒性。采用TFF技術(shù)制成的粉劑，可以只使用口服傳統(tǒng)劑量的40％，直接向肺部提供更大的治療劑量，還可以消除不良副作用。

破解冷鏈成本難題

在某些情況下，疫苗成本的80％可以歸因于冷鏈所需的溫度控制。將液態(tài)疫苗制成粉末，將大幅降低倉儲(chǔ)與運(yùn)輸成本。例如，兩種領(lǐng)先的mRNA疫苗需要-20至-80℃的溫度才能保持活力。Mattes先生表示，在至少一個(gè)例子中，經(jīng)薄膜冷凍制成的干粉，在25℃下保存長達(dá)6個(gè)月時(shí)，證明能夠保持活性藥物成分的活性與穩(wěn)定性。正在深入探索中TFF的潛在優(yōu)勢，受到業(yè)界關(guān)注。TFF公司正在與十幾家大型醫(yī)藥公司合作，對生物制品與COVID-19疫苗開展技術(shù)檢測。這些大型醫(yī)藥公司中，很多都嘗試過噴霧干燥，但發(fā)現(xiàn)噴霧干燥并不適用于siRNA、質(zhì)粒DNA和mRNA。

TFF公司目前正在與20家公司就疫苗、生物制品、新化學(xué)實(shí)體與植物藥展開合作，包括與相關(guān)公司簽訂材料轉(zhuǎn)讓協(xié)議和工作說明書。TFF公司自己也在開發(fā)用于治療侵襲性肺曲霉病的伏立康唑干粉制劑，用于實(shí)體器官移植的免疫抑制藥物他克莫司，以及用于治療COPD和哮喘的吸入性干粉藥物組合產(chǎn)品。這些在研產(chǎn)品在505（b）（2）注冊審批途徑下申報(bào)。

參考資料：

[1] TFF Pharmaceuticals’ Scientific Consultant Robert O. Williams III Named to National Academy of Inventors. Jan 7, 2020. Retrieved Sept 23, 2020 from https://www.businesswire.com/news/home/20200107005656/en/TFF-Pharmaceuticals%E2%80%99-Scientific-Consultant-Robert-O.-Williams-III-Named-to-National-Academy-of-Inventors

[2] Matthew Pillar. Are Dry Powder Biologics Ready For Primetime? Sept 21, 2020. Retrieved Sept 22, 2020 from https://www.bioprocessonline.com/doc/are-dry-powder-biologics-ready-for-primetime-0001

[3] Fraiser Kansteiner. Researchers develop dry powder remdesivir to strike COVID-19 where it counts. Aug 28, 2020. Retrieved Aug 30, 2020 from https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/using-inhaled-remdesivir-and-a-repurposed-tapeworm-med-to-hit-covid-19-where-it

[4] Business Wire. TFF Pharmaceuticals Comments on Animal Studies in the Development of High Potency Remdesivir as a Dry Powder for Inhalation by Thin Film Freezing. Sept 24, 2020. Retrieved Spet 24, 2002 from https://nz.news.yahoo.com/tff-pharmaceuticals-comments-animal-studies-131500196.html