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2020年5月29日，和黃醫藥宣布中國國家藥品監督管理局已受理沃利替尼（savolitinib）用于治療MET外顯子14跳變的非小細胞肺癌（NSCLC）的新藥上市申請。

此次新藥上市申請基于一項進行中的沃利替尼單藥治療既往全身性治療失敗或無法接受化療的MET外顯子14跳變NSCLC患者的中國II期臨床試驗（clinicaltrials.gov注冊號：NCT02897479）。

而就在此次新藥上市申請獲得受理的同一天，上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授正式于美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上發布了相關數據。數據顯示：沃利替尼顯示出頗具前景的的抗腫瘤活性及良好的耐受性。

截止2020年3月31日，49.2%的可評估療效的患者出現確認緩解，93.4%的療效可評估患者中觀察到疾病控制。此外，因藥物相關的不良事件（“AE”）而終止治療的發生率為14.3%。

這一創新成果的背后蘊藏著怎樣的研發故事？帶著這一問題，醫藥魔方探訪了沃利替尼治療MET外顯子14跳變NSCLC患者的中國II期臨床試驗牽頭者——上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授。

陸舜教授

首個代表中國走向全球的肺癌靶向創新藥

據陸教授介紹，MET是繼EGFR、ALK、HER2、ROS1等靶點之后出現的又一非小細胞肺癌靶點，在非小細胞肺癌整體患者中約有2-3%的患者群體存在這一MET外顯子14跳變[1]。

針對這部分患者未被滿足的疾病需求，國際上目前共有三款藥物走在前列，分別是德國默克公司的Tepmetko（tepotinib）、諾華的Tabrecta（capmatinib），和此次在中國新藥上市申請獲得受理的沃利替尼。前兩款藥物分別于近期相繼在日本和美國獲批，而沃利替尼純粹是中國本土藥企從零到一完成的創新藥，目前有望成為國內首個上市的MET外顯子14跳變新藥。這意味著在MET靶點上，中國和國際同步有了first-in-class藥物，而非過去跟隨國際市場上出現的first-in-class藥物去做中國本土研發。

此外，和黃醫藥于2011年與阿斯利康就沃利替尼簽訂了全球專利許可、合作開發及商業化協議。目前，和黃醫藥與阿斯利康正強強聯手，針對多種實體瘤在全球開展沃利替尼單藥和聯合療法的臨床試驗。沃利替尼在研聯合療法涵蓋多種重要或極具市場潛力的產品，包括泰瑞沙®（奧希替尼）、英飛凡®（PD-L1抑制劑）、易瑞沙®（吉非替尼）。

在迄今涉及全球范圍內逾1000名患者的臨床研究中，沃利替尼在多種MET基因異常的腫瘤中均表現出了良好的臨床療效，并且具有可接受的安全性特征。

這意味著除中國市場外，未來沃利替尼有望在全球范圍內遞交更多新藥上市申請，在肺癌領域，成為首個代表中國走向全球的靶向創新藥物。

研發歷程史無前例，真正的創新沒有捷徑

作為一款真正的創新藥，沃利替尼的研發沒有前例可循。招募患者之初，陸教授帶領的研究項目組便面臨著重重阻礙。但NSCLC的一種高侵襲性亞型——肺肉瘤樣癌（PSC）引起了陸教授的注意，PSC是惡性程度高、預后極差的一種非小細胞肺癌。患者對放化療敏感度低，且易對多種化療藥物產生耐藥，因此治療選擇非常有限。相較于非小細胞肺癌整體患者中2%-3%的MET外顯子14跳變概率[1]，PSC患者當中MET基因突變率高達20%-31.8%[2]。

正是從這一特殊亞型中，陸教授招募到了第一位入組患者，經過1個半月的沃利替尼治療，這位患者體內的腫瘤迅速縮小了近一半，療效令人驚喜。據介紹，至今這位患者已經治療超過3年，仍在繼續服用沃利替尼控制病情，并且狀態良好。從第一位入組患者到第二位入組患者，陸教授團隊又花費了半年尋覓，所幸最終沃利替尼在第二位患者身上也表現出了良好的療效。

因此，與國際上早前分別在美國及日本獲批的兩款MET抑制劑（capmatinib/ tepotinib）相較，沃利替尼此次研究招募的患者群體包括更多惡性程度高、預后不良的患者，最終研究中約35%的患者屬于PSC 亞型。

作為MET靶向藥物研發先行者，從患者招募、用藥劑量確定，到控制藥物不良反應，由于沒有參照可循，陸教授及其團隊只能自主探索，從認識靶點、確定劑量，到處理毒副作用等，逐步掌握MET靶向藥創新研發奧秘。

正是由于這一突破進展的全球地位，2019 年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，陸教授帶著這一研究的最新成果，代表中國創新藥物臨床研究登上AACR的大會主會講臺。

君子生非異也，善假于物也

最后，對于此次突破給中國本土醫藥創新帶來的啟示，陸教授強調：要善于從基礎研究中找到新藥研發的思路。

跟著別人后面模仿的時代過去了，要開始學會從基礎研究中找到新藥研發的思路。我們要有自己的準備，要做自主創新，需要深厚的基礎知識和對腫瘤生物學的深入了解。

臨床醫生要也有很敏銳的觸覺，善于找到創新化合物、靶點與疾病之間的關聯。在最新的科學突破和患者臨床需求之間找到鏈接，將兩者結合，從而產生真正的創新。

“君子生非異也，善假于物也”，陸教授總結道。

參考資料
[1] Awad M et al. MET Exon 14 Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression. Journal of Clinical Oncology 2016 34:7, 721-730.
[2] Vuong HG, Ho ATN,Altibi AMA,et al. Clinicopathological implications of MET exon 14 mutations in non-small cell lung cancer-asystematic review and meta-analysis[J].Lung Cancer,2018,123:76-82.