中藥配方顆粒是傳統中藥飲片、湯劑的改良產品——其優點主要為使用方便，但缺乏統一的質量標準、一致性基礎研究不系統、缺少單煎的配方顆粒與合煎的傳統湯劑等效性評價是最突出的問題和爭議。建立統一、完善的國家標準，實現生產全過程質量控制和規范化管理，開展系統的合煎和分煎等效性對比研究，有利于促進中藥產業持續健康發展。本文介紹了中藥配方顆粒的生產工藝，對其現狀、發展及存在的問題和爭議進行分析，有針對性地提出發展對策。
中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經水提、濃縮、干燥、制粒而成，經中醫臨床配方后，供患者即沖即服的顆粒。中藥配方顆粒是傳統中藥飲片的補充和湯劑的改良產品，是中藥現代化的有益嘗試，很大程度上解決了傳統中藥服用、攜帶不方便的問題，使中藥的使用形式更易于被患者接受。
中藥配方顆粒有使用方便、便于調配、質量更有保證等優點。同時，還存在著中藥的分煎和合煎的療效一致性爭議和質量標準的統一問題，隨著市場的迅速擴大，這些問題的解決迫在眉睫。
本文將介紹中藥配方顆粒的生產工藝，對研究現狀和發展進行分析，總結存在的問題，提出一些看法。
一 中藥配方顆粒的生產工藝
中藥配方顆粒是中藥飲片經提取、濃縮、制粒、干燥、分裝、包裝生產而得。其中，提取、濃縮、制粒、干燥的生產是影響顆粒質量的關鍵工序。尤其是生產過程中加熱的溫度和時間是重要的工藝參數[1-2]。2015年獲得諾貝爾醫學獎的青蒿素研究的過程就很好地詮釋了溫度對中藥成分的影響。青蒿素在加熱中被破壞而降低甚至失去效果。晉代葛洪的《肘后備急方》中記載，“青蒿一握，水二升，漬，絞取汁，盡服之。”青蒿素正是在低溫提取條件下獲得的。配方顆粒的工藝流程如圖1所示。
圖1 中藥配方顆粒生產工藝流程圖
1提取濃縮
提取多以水為溶劑，采用煎煮的方法。一般提取2～3次。傳統湯劑在煎煮時，根據中藥材所含的有效成分及提取的難易程度，有先煎、后下之分[3]。
提取常用的設備為多功能提取罐，如圖2所示。目前也有微波提取器、超聲波提取器、超臨界提取器等新設備在應用研究中，但實際生產中應用較少。
濃縮是用加熱或其他方法除去提取液中溶劑的操作。目前，濃縮多采用蒸汽加熱的方法，因加熱溫度較高、時間較長，對提取液中的有效成分的影響非常大。真空減壓濃縮可在負壓條件下，以較低的溫度蒸發溶劑。真空濃縮有單效和多效（雙效、三效等）。多效濃縮利用上一效產生的蒸汽加熱下一效的提取液，不僅可縮短加熱的時間、有利于降低成分的損失，而且可以大量節省蒸汽的用量，降低能耗，降低生產成本。多效真空濃縮器如圖3所示。
中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的，其操作環境可在非潔凈區；采用敞口方式生產的，其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應[4]。
圖2 多功能提取罐
2制粒干燥
制粒干燥多用一步制粒法，即制粒和干燥在一臺機器內完成生產。主要設備為沸騰制粒機或噴霧制粒機，如圖4所示。沸騰制粒的原理為粉末狀物料在制粒室內呈流化“沸騰”狀態，液態的料液霧化噴入，經過濾處理的熱空氣從下部吹入進行加熱干燥。一步制粒因制粒和干燥在同一臺設備內完成，便于操作，減少了污染、差錯的風險，符合GMP的要求。因加熱時間短，可有效地減少生產過程中成分的損失，顆粒的溶化性和生物利用度較高。
制粒和干燥應在D級潔凈區內進行。
3分裝（內包裝）
制好的干燥顆粒經檢驗合格后，分裝至內包裝材料（直接接觸藥品的包裝材料）中。多采用袋式包裝。袋式包裝機，如圖5所示。分裝一般在D級潔凈區內進行。
4包裝（外包裝）
分裝好的產品按事先設置好的包裝數量（如10袋、12袋等）裝盒，裝箱。包裝一般在非潔凈區內進行。
二 中藥配方顆粒的研究現狀
1國外研究概況
日本于20世紀60年代開始“漢方藥”顆粒研究，開發了我國漢代張仲景《傷寒論》[5]等收載的210個中藥復方顆粒。漢方藥顆粒保持了中藥傳統湯劑水煎方法，采取膜分離、減壓濃縮、噴霧干燥或冷凍干燥等現代工藝，其產品用量小，溶出、口感好，患者服用體驗極佳。但日本漢方藥主要由注冊西醫在臨床上開處方使用，缺少辨證論治的整體觀念，治療疾病時對病不對證，早年發生的“小柴胡湯事件”充分暴露了此缺點。
韓國20世紀90年代初開始生產中藥顆粒，主要生產單味中藥顆粒，有300多個品種[6]，均納入國民醫保用藥范疇。在新加坡、馬來西亞等國[7]，配方顆粒也有很大的市場。
2 國內研究現狀
中藥配方顆粒源于對傳統湯劑的改革，國內于20世紀50年代開展研究，當時廣東星群制藥廠創新使用煎煮的單味中藥水劑代替中藥飲片，服用方便，且深受群眾歡迎。后因當時政策、技術條件等原因，受阻停滯。中藥配方顆粒正式研究始于1993年，江蘇江陰天江藥業有限公司和廣東一方制藥有限公司于1996～1997年相繼研制出產品。
目前江蘇天江、廣東一方都成為國藥集團旗下的企業，占據中藥配方顆粒國內份額的一半以上。2015年12月31日，原國家食品藥品監督管理總局發布了《中藥配方顆粒管理辦法（征求意見稿）》，擬實施中藥配方顆粒品種由省級藥品監管部門備案，有進一步放開企業準入門檻的意向，因存在爭議，該辦法至今仍未出臺。
中國臺灣省把中藥配方顆粒稱為“科學中藥”，很受歡迎，其注冊要求較低，現有中藥生產廠家30多個，復方400 余種，單味中藥400余種，并成為供應美國市場的重要來源。
圖3 三效真空濃縮器
三 中藥配方顆粒存在的問題
中藥配方顆粒的優勢非常明顯，但也存在一些問題和爭議，主要是兩個方面：一是分煎的配方顆粒與合煎的傳統湯劑療效是否一致（一致性評價）的爭議；二是因沒有統一的國家標準，不同廠家標準、工藝不一致可能引發的同品種中藥配方顆粒療效是否一致的問題。另外，還存在配方顆粒價格較高、中醫辨證施治理論應用不充分等問題。
圖4 沸騰制粒機
1 中藥配方顆粒（單煎）與傳統湯劑（合煎）療效比較的爭議
目前，合煎的傳統湯劑與分煎的中藥配方顆粒對比結果為等效（或相當）與不等效的均有報道[8]，總體來說結論為等效（或相當）的報道相對較多。
傳統中藥湯劑為多味中藥合煎，由于藥材中的化學成分復雜，在高溫過程中會發生成分間的多種物理、化學反應，如絡合、吸附、沉淀、增溶、助溶、水解、酶解、中和、氧化、還原、分解等，這會引起成分溶出量的變化，甚至還會產生新的成分，所以傳統湯劑合煎成分往往不是簡單的單味中藥配方顆粒單煎成分之和。化學成分是中藥療效的物質基礎，因此成分的差異勢必會引起療效的差異。
生脈散全方合煎時人參皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1均消失，而原來的微量成分人參皂苷Rg3、Rh1的量明顯增加，轉化為主要成分，其量分別高出單味人參煎劑的54.89%、52.40%。合煎液中還分離得到1個不同于各味藥單煎的化學成分，鑒定為5-羥甲基-2-糠醛[9-10]。四逆湯在合煎時發現附子含有的烏頭堿的毒性大大減弱，而且療效顯著高于中藥配方顆粒簡單混合服用的效果。
對黔南州中醫醫院應用傳統中藥湯劑與中藥配方顆粒接受治療的80例急慢性缺血性腦血管患者資料進行回顧性分析，中藥配方顆粒組40例，總有效率為95%；傳統中藥湯劑組40例，總有效率為85%[11]。
觀察比較四物湯傳統湯劑與配方顆粒在治療血虛證的臨床療效，發現兩者臨床療效相當，配方顆粒與湯劑的有效率分別為 96.88%和 96.55%。二者沒有明顯差異[12]。
良附丸中藥配方顆粒與飲片湯劑治療胃脘痛的有效性和安全性比較。認為良附丸中藥配方顆粒治療胃脘痛的治愈率高，臨床療效顯著，可以減輕疼痛，減少發作次數和降低不良反應發生率，縮短持續時間[13]。
分析丹參、三七飲片和配方顆粒單煎與合煎的化學成分變化，結果合煎液的丹參素含量均明顯高于單煎液；三七配方顆粒中三七皂苷 R1 含量明顯高于傳統飲片；其他成分變化不明顯。表明丹參、三七飲片合煎與單煎各成分含量存在差異；配方顆粒藥對通過合煎能提高丹參素和三七皂苷 R1 的含量[14]。
比較觀察桃仁四物湯配方顆粒與傳統湯劑治療閉合性橈骨遠端骨折早期氣滯血瘀證患者的臨床療效。二者的臨床療效相似[15]。
對比觀察防己茯苓湯配方顆粒與傳統煎劑治療下肢深靜脈血栓后遺癥（PTS）的臨床療效。防己茯苓湯可以明顯改善PTS患者臨床癥狀、體征及血液學指標，且配方顆粒與傳統煎劑在治療PTS上具有等效性[16]。
圖5 袋式包裝機
2 中藥配方顆粒質量標準不統一問題
（1）中藥材質量存在差異
中藥材產地、采收季節、植物部位、干燥及貯存方法等的差異對藥材的有效成分含量都會產生影響。目前中藥材“一藥多源”的現象十分普遍，《中國藥典》2015年版一部藥材中153種為多基原藥材，占到全部藥材的近1/4。藥材種植、采收、產地加工方法具有地域性，另外產區的氣候、土質、水質變化和藥材品種退化、變異以及農戶種植、采收、產地加工不規范等問題，也都會影響藥材的質量一致性和穩定性。因此，中藥材的道地性是必須考慮的因素。
（2）中藥飲片質量存在差異
中藥配方顆粒以飲片投料。目前，全國的中藥炮制規范尚未統一，中藥飲片實行《中國藥典》、《全國中藥材炮制規范》和地方炮制規范3 級質量標準，“一藥數法”和“各地各法”現象比較普遍，炮制方法不同勢必導致中藥飲片質量差異。
（3）中藥配方顆粒制備工藝不同
工藝與標準的關聯緊密，不同的工藝往往會引起標準指標的差異。目前，試點生產企業多依據自身的條件與生產經驗探索生產工藝，采用的工藝流程不同，提取、濃縮、干燥等工藝參數不同，選用的藥用輔料品種、規格、用量也不同，如有些廠家黃連配方顆粒是水提入藥，有些廠家的是打粉入藥，臨床療效的一致性、穩定性難以保證。
（4）中藥配方顆粒缺乏統一的國家標準
質量標準由試點生產企業自行制定，工藝不同，相關質量指標不盡相同，如有的企業規定黃連配方顆粒中小檗堿的質量分數不得低于15%，有的企業規定不得低于7%。每單位質量顆粒折合飲片量不盡相同，如市場上不同廠家天麻配方顆粒每克相當于飲片的量為2.5～6.0?g，差異較大，給臨床調配和使用造成諸多不便，統一的中藥配方顆粒國家標準亟待出臺。
3 中藥配方顆粒的發展思路
近年來，中藥配方顆粒產業高速增長，越來越受到業界的關注，其藥效一致性等基礎問題也越來越突出。
（1）建立中藥配方顆粒的國家標準
隨著中藥配方顆粒用量的不斷擴大，必須盡快解決統一標準的問題。應采用“質量源于設計”理念，對藥材到成品各個環節實行全程質量控制，對其工藝進行規范，確定關鍵質量控制點，建立統一的中藥配方顆粒國家標準，避免采用不同的質量標準，保證中藥配方顆粒質量可控和臨床療效的一致性、穩定性。
（2）建立中藥配方顆粒的質量保證體系
制備工藝是中藥配方顆粒質量的關鍵，藥材、飲片是中藥配方顆粒質量的源頭，所謂全程質量保證體系就是不僅要在統一中藥配方顆粒質量標準、規范其制備工藝上下工夫，還應該控制藥材和飲片的生產與加工，實現全程質量控制和可追溯。要規范藥材種植、飲片炮制、提取生產等各個環節的管理，企業要在統一中藥配方顆粒國家標準的基礎上，建立不低于國家標準的企業內控標準，并建立中藥材、中藥飲片、提取物等原料和中間體標準，建立各環節規范化的加工工藝規程和標準操作程序（SOP），建立全過程質量保證體系。
（3）規范藥材種植（養殖），保證藥材質量一致性、穩定性和道地性
藥材是飲片炮制的原料，其質量是配方顆粒質量的源頭。提倡使用道地藥材，使用道地藥材也是保證藥材質量一致性的一項重要措施。在國家藥材標準的基礎上，企業可以根據配方顆粒標準增加主要成分含量、指紋圖譜、有害物質限量的指標，充分實現源頭控制。要推進中藥材生產質量管理規范（GAP）基地建設，通過規范種質、種植、產地加工及產地環境，保證中藥材質量一致性和穩定性。提倡中藥配方顆粒生產企業在道地藥材產地建立 GAP 基地。
（4）規范飲片炮制，保證其質量的一致性和穩定性
中藥炮制是中國獨有的傳統制藥技術，要充分發揮其增效、減毒等作用。應制定全國統一的炮制規范。炮制工藝應遵循古法，同時借鑒能保證藥效的現代研究成果。企業的炮制工藝研究應優化工藝參數，相對固定水頭、火候、輔料、溫度、時間等指標標準，實現中藥飲片炮制標準化、規范化。鑒于目前中藥飲片生產企業質量管理水平普遍不高的現狀，應規定中藥配方顆粒生產企業需具備飲片炮制能力或對飲片炮制質量負責，國家對中藥配方顆粒生產企業的監督檢查根據需要可向炮制環節延伸。
（5）規范中藥配方顆粒制備工藝
中藥配方顆粒作為傳統中藥湯劑的改進，其組分復雜，要在控制藥材、飲片質量的基礎上，開展制備工藝研究。要盡可能保持傳統水煎方法，工藝的每個環節盡最大限度固定，采取固液膜分離、減壓低溫濃縮、噴霧干燥或冷凍干燥、一步制粒等現代工藝，建立標準化、規范化的制備工藝流程，并不斷優化。提取應充分考慮可能影響提取質量的各種因素（如加水量、浸泡時間、煎煮時間、煎煮次數等）。濃縮、干燥、制粒應盡可能采取低溫等條件以最大限度地降低過程中有效成分的損失。提高生產設備的智能化程度，也將有利于制備過程的穩定性，更好地保證產品質量。
四 結語
中藥配方顆粒是是中藥現代化的一項成功探索，具有不須煎煮、即沖即用、方便使用的突出優點，這使得中藥更易于被患者接受，使其可以更廣泛地推廣使用。但是，其療效一致性等基礎性研究不充分、不系統的問題也顯得越來越突出。在充分分析、研究的基礎之上，遵循客觀規律，系統地開展基礎性研究，科學地解決配方顆粒標準不統一、與傳統湯劑不等效等突出問題和爭議；否則，難以保證其安全有效和質量可控，甚至可能引發社會的質疑和否定，對產業的可持續發展造成負面影響。筆者認為，應盡快建立統一的中藥配方顆粒國家標準，保證其安全有效和質量可控；深入進行系統的分煎與合煎等效性對比等研究，促進臨床合理使用，增強社會認知，保持傳統中醫藥理論的精髓，實現辨證施治與隨證加減的統一。在保持中藥傳統工藝的基礎上，科學地采用現代制藥和質量控制技術，讓中藥配方顆粒更安全、更有效、更方便，讓中醫藥更好地為人類健康做貢獻。
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本文作者王建濤系河南醫藥技師學院高級實習指導教師，執業藥師；尚海賓系白云山湯陰東泰藥業有限責任公司藥物制劑技師。本文審稿人系河南省食品藥品審評查驗中心喬曉芳女士。
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