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▎藥明康德/報道

在2020藥明康德全球論壇的“State of Innovation”專題討論中，美國臨床腫瘤學會（ASCO）新任主席Howard “Skip” Burris博士，就未來醫療健康領域如何創新，以及如何更好地造福癌癥患者等熱點話題，與藥明康德全球首席醫學官兼WuXi Oncology負責人Frederick Hausheer博士的對話中分享了他的看法與展望。

▲Fred Hausheer博士與Howard “Skip” Burris博士

Frederick Hausheer博士：很高興能邀請您來參加藥明康德全球論壇。我想告訴在座諸位，Burris博士和我都參與過藥物研發，因此接下來我們將關注醫藥創新的進展。首先我想和您聊聊ASCO，以及ASCO在創新方面的積極舉措。

Howard Burris博士：謝謝，正如Fred所說，三十多年來，我一直致力于藥物研發，作為一個持續發展的學會，ASCO的會員已超過40000人，我們每年在芝加哥召開年會，參會人數也達到了這個數字，其中一半的參會人員來自世界各地，約有32%的ASCO會員也來自其他國家。介于此，我們未來5年的戰略規劃包括：參與全球活動并提升國際影響力，與國際學會進行積極主動的合作，以及將亞太地區作為全球交流的地點。最近，ASCO啟動了首個地區性委員會，涵蓋亞太地區的16個主要國家，并在泰國曼谷成功召開了首屆國際會議。

Frederick Hausheer博士：非常好！接下來讓我們從可能影響臨床發展的角度來談談創新。ASCO在這類臨床試驗中有哪些積極舉措？

Howard Burris博士：我們現在嘗試反向重新審視臨床試驗，從多個不同角度來解決這一問題。Richard Schilsky博士領導的團隊正在嘗試從真實世界數據平臺以及我們在臨床實踐中獲取的各種信息出發，將它們整合入TAPUR試驗（藥明康德內容團隊注：Targeted Agent and Profiling Utilization Registry，ASCO的首個臨床試驗）。TAPUR是一種模型，用于在分子水平變化相似的患者群體中研究已獲批藥物。在基礎臨床試驗水平上，它能在研究藥物療效以及納入/排除標準的同時，對流程進行簡化。為了回答富有潛力的療法相關的諸多問題，我們必須簡化試驗流程，必須納入更多患者，也必須使體系更為完善。

Frederick Hausheer博士：事實上TAPUR試驗是一個非常引人矚目的創新參考模型，目前已經有超過1000例患者接受此種試驗，并已設置多個亞組，它主要對已獲批藥物的治療進行優化。那么您認為這一模式的前景如何，未來能否進一步推廣？

Howard Burris博士：這正是我們的前進方向。我經常在演講中提到，我們所浪費的最寶貴資源就是患者。患者自愿加入研究，我們就應該把他們的貢獻價值最大化。我們可以在有特定突變或擴增的癌癥中識別驅動因素，這在某一類藥物的臨床研究中很常見。正如Fred所提到的，TAPUR試驗的患者數已超過1000例。有7、8項類似規模的臨床試驗已在招募更多患者。我們現在處于源自靶向療法，但與腫瘤發病部位無關的“廣譜”治療（tumor agnostic approach）階段，這就是我們未來要探索的方向。

Frederick Hausheer博士：對于這種“廣譜”治療，我們應如何為患者設計最佳治療方案？如何預測患者的治療反應，以及如何判斷治療是否成功？在上述過程中您遇到了哪些問題？

Howard Burris博士：今天我們學到的一件事是，我們已經脫離了“所有人適用同一種標準”的時代。我記得在90年代初，David Ettinger博士在ASCO開玩笑地說，“腫瘤學領域肯定會有紫杉醇和紫杉堿的一席之地”。我們確實有一個“紫杉醇時代”，我們都曾為此花費多年時間進行研究，我還把化療藥物的首字母重新編排為很酷的縮寫。如今，生物療法和TKI小分子藥物完全改變了癌癥的治療。對于您所提到的問題，如果我是一位生物技術公司的主管或藥物研發人員，我會盡可能多地去了解臨床研究中的每位患者。如果我是參與臨床試驗的患者，我會想要了解體內腫瘤的分子譜系。我認為我們不再需要基于實體組織和血液樣本的測試，而是選擇二代測序技術，我想了解腫瘤的分子構成如何通過治療而逐步發生改變。

這只是我們需要充分了解患者的一個示例。患者的性別、癌腫部位、是否單純為野生型KRAS等問題已不再有意義。實際上，我們可通過腫瘤的分子譜系和構成來全方位地了解患者。

最后，我認為在與腫瘤類型無關的“廣譜”治療背景下，除了單藥治療，細胞療法及各種偶聯物新型療法也正在逐步得到研究。我認為這是該領域快速發展的方向。

Frederick Hausheer博士：我們可能會考慮不同類型的試驗設計，基于生物標記物在較早期階段進行隨機分組。再說一些其他值得關注的地方吧。從未來的前景來看，您認為液體活檢有哪些優點和缺點？

Howard Burris博士：我的多數同事都比較保守，實施了組織活檢才會放心。我的好朋友，倫敦Francis Crick研究所主管Charles Swanton教授一直在敦促我說，考慮到腫瘤的異質性，血液檢測可以提供患者體內腫瘤的分子構成信息。此外，我認為基于血液的檢測實際操作性更好。與此同時，該技術在不斷發展，并且使用的材料越來越少，因此具有一定吸引力。雖然我一直喜歡通過放射學或外科手術進行組織活檢，但在處理標本等方面總是存在問題，無法令人滿意。很明顯，液體活檢將會越來越實用和可行。

很高興看到技術正在朝這個方向發展。話雖如此，我也提醒同事們，二代測序的不同分子表型間存在差異。我們需要確保當我們尋找這些突變時，所應用的檢測技術能實際捕獲到這些突變。我認為當前很多研究中都存在誤判。

Frederick Hausheer博士：提及大數據，人工智能（AI）也許能發揮一定作用，您對此有何看法？美國的研究環境發生了什么變化？ASCO有哪些關于AI的計劃？

Howard Burris博士：AI是一個很廣泛的話題。我認為最早的影響將出現在癌癥研究中，這也是ASCO進行的一項嘗試。我們通過自然語言處理過程吸收大量非結構化數據，并將數據結構化，將其轉化為可用格式。我們已開始在Sarah Cannon研究所投入大量資金用于生物信息學研究，并與丹娜-法伯癌癥研究所發現的生物遺傳學相結合，通過生物信息學平臺和一種實時方式，整合到腫瘤患者的醫療記錄中。來自醫院的醫療記錄以及來自供應商和實驗室的二代測序數據都會返回該平臺，并可由此實時查看患者的病情。當我們考慮將患者的分子表型與所接受的治療次序進行匹配時，這將會非常有用。

在真實世界的背景下，對于CDK4/6抑制劑而言，治療的下一步要做什么，我們都非常清楚。而PD-1/PD-L1抑制劑治療后，下一步要做什么？這只能通過大量數據進行推斷，我認為這正是需要引入真實世界信息之處，它甚至比臨床試驗更有用。明確哪些患者需要接受下一輪治療也同樣重要。

Frederick Hausheer博士：提及新藥研發中的新分子實體，您對于科學研究與臨床應用之間的緊密聯系有何看法？您是否遇到過一些問題？科學家與醫學專家之間應如何進行溝通，才能將科學發現轉化為臨床應用？

Howard Burris博士：良好的臨床前數據仍然至關重要，它們可用于評估疾病影響程度，預測不良反應，以及明確治療窗范圍。在細胞毒性之外，我們還能知道是否關閉了疾病通路，或是提供了正確的刺激。

目前我看到的大多數臨床前數據都做得很好，它們適用于向FDA提交IND申請，但科學家與醫學專家之間可能存在信息隔閡。而且我認為雙方溝通不足，臨床研究也沒有為負責臨床前研究的科學家提供足夠的反饋。假設有一項進行中的1期臨床試驗，如何能確定其是否具有預測性或能否解決問題？我們在患者中看到的變量是否在臨床治療前沒有被考慮到？我認為保持溝通會很有用。這不是臨床1期、2期或3期的問題。實際上，首先是概念驗證，然后才是尋求注冊上的驗證。因此，對于概念驗證階段的首要需求，尤其是生物技術研究中表現出色的分子實體和化學實體，12-20例患者足以令我們明確是否應采取下一步的行動。我認為從科研到臨床應用需進行更多全方位的互動和溝通，這對雙方都大有裨益。

Frederick Hausheer博士：從科研到臨床應用都應緊隨分子學的步伐，這一直是療法研發的弱點和局限性。很多時候，當我們看到臨床研究的首篇文章時，可能會發現未曾預料到的毒性，或者我們不清楚它是否真的與毒性相關。如能經過溝通協調，將這些疑問快速返回實驗室，會更容易解決這些問題。并且在答案明確后，科學家可為臨床提供更多見解，進而實現優化。我不認為臨床前/非臨床研究需要時時暫停。我相信這應當是一個連續的過程，在與背后的科學相匹配的同時，還在藥物開發過程中與患者緊密相連。這對未來藥物的成功研發而言舉足輕重。

這就如同生物檢測一樣。我知道它需要耗費財力、時間，并且難度較大，但檢測和藥物同樣具有價值，因為它可以幫助選擇患者。

Howard Burris博士：的確如此。

Frederick H. Hausheer博士：我再來說一個正在發生驚喜進展的研發領域。我從去年開始對IV期非小細胞肺癌有很高的期望，從中可以看出患者的生存率確實發生了改變，5年生存率不再是5%，而是高達20%~25%，這非常出色。那么在未來，如何才能將其提高到100%？我切實感覺到這一領域需要投入巨大的努力。那么做到這一點的最佳途徑是什么？我知道您接觸過很多人，并且對此頗有見解，希望您能與我們分享。

Howard Burris博士：我們需要對接受治療的患者有更深的認識。我一直相信生物技術會帶來驚喜，使治療藥物得到進一步發展。在一線治療的前提下，盡早、合理地使用這些藥物，患者會獲得最佳療效。如果以非小細胞肺癌為例，我們可以看到細分的患者群，例如EGFR突變型、ALK突變型患者，這一亞組占到患者總數的20%。如何獲得驚喜進展？想要快速提高患者的5年生存率，不能停留在PD-1、PD-L1及相關已有抑制劑的功勞簿上，而是需要進一步明確阻斷和增強此類通路的治療組合，這需要更進一步的研究加以推進。

這涉及到一個非常實際的問題，即招募患者開展臨床試驗。通過商業模式對患者進行治療要容易得多。因此，我們必須從基礎設施和運營的角度出發，盡我們所能將臨床試驗提供給患者。我們正在投資電子知情同意書（E-Consent）等方面，通過簡化步驟使患者更容易適應臨床試驗。但要真正產生影響，在那些能夠造訪大城市（臨床中心）的患者之外，還必須將更多患者納入其中。

Frederick Hausheer博士：最后一個問題，最近30年來，臨床試驗的患者招募并未改善太多，大約在4%~5%，我們接下來應該做些什么？

Howard Burris博士：Sarah Cannon研究所在患者招募上取得了不錯的進步，但我們并未達到10%，只有大概6%-8%。您說的對，我們必須把這個數字提高。根據ASCO真實世界數據進行的簡單研究，我們發現了三個關鍵因素：既往癌癥史、年齡、以及多處癌變。這3個因素導致非小細胞肺癌人群中合格者被淘汰50%，而在真實世界中，這些因素均沒有進入的腫瘤學家的考量標準。事實上，如果您取消這3條入選標準，試驗入選人群將從50%上升到95%以上。讓我們使臨床試驗的納入/排除標準和障礙更接近于真實世界。

Frederick Hausheer博士：感謝您帶來的精彩分享。

Howard Burris博士：很高興參加此次論壇，期待再次有機會與您進行探討。