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在利好政策、資本、歸國人才的推動下，中國本土生物制藥領域迎來蓬勃發展。近日，本土創新藥實現對西方輸出“0”的突破，筑下了本土創新公司進軍國際的里程碑。而要進一步打破和重塑全球創新生物研發的格局，做出真正意義上的高質量創新，臨床前基礎研究的重要性不言而喻。

今年10月，知名創新生物制藥企業基石藥業首席科學官王辛中博士，在蘇州舉行的2019基石藥業研發論壇上公布了公司管線2.0策略。這家專注腫瘤領域的公司，是國內唯一一家擁有臨床階段PD-1、PD-L1和CTLA-4的公司，并且這3款分子骨架藥物都已經過早期臨床驗證。

此外，這家年輕的公司在成立至今的3年多內，取得了一系列驚人成績，包括港股成功上市，啟動了28項臨床試驗，其中包括13項注冊臨床試驗，在大中華區提交第一個新藥上市申請等。其管線2.0策略的公布，更彰顯了該公司布局突破性創新療法的決心和藍圖。

負責推進基石管線2.0策略的王辛中博士，在美國俄亥俄大學取得博士學位，并在哈佛醫學院完成博士后研究，擁有多項腫瘤免疫治療和基因治療國際專利。加入基石藥業之前，他在美國默克（默沙東）公司擔任腫瘤免疫學研究總監，負責PD-1藥物帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）的原發性和適應性耐藥研究，并領導收購許可的評估工作，助力豐富公司的研發管線，擴大Keytruda的經營權。

在老東家事業發展的鼎盛時期，王辛中博士毅然抽身，回國加入甫創不久的基石藥業。是什么力量促使他做出這一決定？醫藥魔方近日專程走進基石藥業，聆聽了這位在生物醫藥產業馳騁20余年的科學家做出這一決定背后的故事。

基石藥業首席科學官王辛中博士

初心：從基礎科學尋找未來新藥之門

“我的名字來自我的母校。” 面對記者的好奇，王辛中博士剛一坐下，就以這樣的開場白進行自我介紹。剛參加完大學入校40周年慶典的他意猶未盡。母校“河北辛集中學”被當地人簡稱為“辛中”，是70年代全國命名的國家八所重點中學之一。父母都是這所學校的老師，出生時，教務處主任希望他長大后秉承“學不忘民、學不忘國”的校訓，贈名“辛中”。

“我一直篤信這一生將從事與生命科學相關的研究。“王辛中說。1979年，正值恢復高考的第三年，年僅15歲的王辛中以優異的成績被南開大學錄取，攻讀生物化學專業。

越學習，越覺得知識的浩瀚和自身的無知。1983大學畢業時，正值基因工程的初始熱期。出于對這個新生學科的興趣和對基因工程廣泛應用前景的憧憬，他考取了北京農業大學（現更名為“中國農業大學”）分子生物學系研究生，師從生化泰斗齊順章教授。

北京農大是當時為數不多開展分子生物學專業的高校，在齊順章教授的帶領下，王辛中參與了對標美國“星球大戰計劃”的“863計劃”，利用基因工程技術對動物生長激素進行基因改造與調控，希望在“缺衣少食”的年代，通過技術，提升百姓的生活質量。

這項研究后來獲得國家科技進步獎。事實上，美國當時也在鉆研基因調控生長激素，后來孟山都（注：已被拜耳收購）憑此技術享譽全球。換句話說，在上世紀80年代，王辛中從事的科研工作就已瞄準了全球前沿領域。

1986年研究生畢業后，他留校任教并繼續主持科研工作，同時也和大多數年輕科學家一樣尋找著繼續深造的機會。1988年他順利通過了全國著名的CUSBEA（China-US Biochemistry Examination and Application）選拔考試，并被哈佛大學錄取為博士研究生。

一次偶然機會，美國俄亥俄大學愛迪生生物技術研究所Thomas E. Wagner教授來到農大交流，Wagner博士是基因轉移動物技術的發明人和專利擁有者。王辛中被其研究課題吸引，毅然放棄了公派哈佛大學的機會，前往俄亥俄大學攻讀博士學位，并在愛迪生生物技術研究所師從John J. Kopchick教授繼續研究生長激素和信號傳遞方向。

王辛中（左）與John J. Kopchick教授（右）

在博士學習期間，王辛中首次發現了生長激素信號通路的重要信號傳遞蛋白分子pp95（此蛋白基因后被克隆，解密為STAT5），這使得他當時在學術界已“小有名氣”。但更為重要的是，在學習期間他接觸到了第一手開發藥物的機會和經驗，打開了他對開發新藥興趣的大門。

某次在生長激素研究過程中，他所在的實驗室發現注射了“優化”生長激素的老鼠不但沒有如預期般壯碩，反而瘦小不堪，但是不得病，而且壽命長。歷經數百次實驗，王辛中發現只改變了1個氨基酸的生長激素分子完全失去了正常的分子功能和信號傳遞通路，居然變成了天然生長激素的拮抗劑！

雖然實驗目的看起來仿佛失敗了，但換一個角度，這個分子不就是科學家們多年在尋找的藥物嗎？該分子后來被輝瑞公司引入并轉化開發成一款治療肢端肥大癥的藥物Somavert®（pegvisomant），累計銷售額超過2.1億美元。換句話說，原先必須通過手術切除垂體的肢端肥大癥患者，現在只要通過注射就能得以治療(John J. Kopchick 教授因此獲杰出成就獎，由美國前總統老布什親自為之頒獎)。

老布什（左）為王辛中導師John J. Kopchick 教授（右）頒獎

“這是科學的魅力和真實性，科學數據不會撒謊，每個數據背后都有真正的科學原因，找到原因和背后的因由，也許就可以找到治療一個疑難雜癥的鑰匙。”這項科研經歷，讓王辛中開始對創新藥物開發產生了更強烈的好奇心。而他過往的成績，也幫助他順利申請到哈佛大學醫學院博士后工作，并師從著名分子免疫學家Brian Seed教授，后者也是恩利（英文商品名為Enbrel®，注射用依那西普，Etanercept）的發明人。

在此期間，王辛中豐富了他的免疫學知識，打下了基因治療研究的深厚基礎。博士后期間，他成功地改造了腺病毒載體，以之克服病人免疫系統對載體的識別，達到長期療效的目的。完成博士后訓練后，他得到了美國醫學科學院（NIH）的資助，在哈佛大學醫學院下屬的麻省總醫院成立了自己的實驗室，兼任講師和研究員，繼續從事基因治療和免疫調節的研究。

“無論是生長激素，還是后來的基因治療和免疫調節，從事科學30多年來，我的價值觀一直是科學和技術一定要給人類帶來福祉。但科學這條道路非常的曲折，會讓你走很多彎路。從事科學研究的人不但要有強大的信念，更需要寬廣的胸懷和不懈的堅持，最終會走近或者觸摸到謎底。”保持著這樣的信念，2002年王辛中加入了新藥翹楚企業Biogen（渤?。?/p>

進軍產業界：云端的科學家，勇敢的藥物開發者

常有人說科學家坐在云端，因為創意和想象力不應該受限制，但做藥卻要落回地面，因為療效、服用方式、副作用、體內代謝機制，每個數據差之毫厘，謬以千里，有時候甚至帶來不可預估的臨床風險。”王辛中如此說。

盡管在藥物開發過程中，風險和獲益是相伴相隨的，但畏懼者會因挫折而停滯不前。以基因治療為例，在上世紀末，一起臨床事故讓業界望而生卻，Biogen是當時為數極少的開展基因療法來治療晚期癌癥的公司。

王辛中一頭扎進Biogen的科研項目中，開發攜帶干擾素腺病毒載體的抗腫瘤藥物，參與和領導了三個I期臨床試驗。在此過程中，一位已被宣判死刑的晚期子宮癌患者給公司寄來了照片，原來加入試驗進行了第三輪治療后就開心地去滑雪了。另一位過世的晚期肺癌患者，在去世前來信感謝科學家讓他多活了6個月，看到了孫子的畢業，完成了生命中重要的事。這也是王辛中第一次直觀看到自己工作的價值所在，并且加強了他對轉化醫學的信心和希望。

在Biogen十年的學習和探索，王辛中結識了很多腫瘤免疫治療領域的大牛。他不僅在單克隆抗體骨架藥物方面積累了豐富的經驗，也主導了當時鮮為人知的PD-(L)1以及CTLA-4的課題研究。之后，王辛中加入了MedImmune，3年時間里組織了該公司的雙特異性抗體管線，并主導了多項轉化醫學課題。在其參與的所有項目中，有3個提交了新藥研究申請（IND）。這些項目為跨國藥企阿斯利康填補了在生物分子類藥物領域的空白。

2014年，當時“神藥”K藥已在美國獲批，但還沒建立起專門的研發團隊，默沙東正在找尋深悉免疫療法的人才，王辛中自然進入了公司的視線，并順理成章加入默沙東。王辛中之前積累的知識爆發式地幫助到K藥相關的工作，不僅很快幫助公司建立了產品管線，更多地參與到了K藥商業拓展的工作。此外王辛中還參與和領導了默沙東從臨床前研究到臨床試驗的一系列內部研發工作。

“在產業的這十幾年，我親身經歷了腫瘤免疫治療的沉浮，也親眼見證了多個重磅腫瘤藥物的成功開發。藥物研發一定要以科學為指導原則，以數據為基礎，以治病救人為本。經過免疫治療，癌癥患者的生命得到顯著延長，生活質量也得到了提升，這無疑是對科學工作者畢生投入最好的回報。而2018年James P. Allison和Tasuku Honjo榮獲諾貝爾生理學或醫學獎，更是對此領域的認可，也是對發現下一個PD-1類靶點的挑戰。”王辛中說。

雖然免疫治療是一次突破性革命，但真正從免疫檢查點藥物獲益的患者畢竟還是少數，如何提高應答率和長期療效是學術界和藥企目前最大的研究課題。腫瘤免疫領域迎來了爆發式的創新和進展，與國外長期投入基礎研究是分不開的。在默沙東，光專注于免疫療法的臨床前研究人員和科學家就有百人之多，他們的主要工作就是進行靶點篩選和機制的研究。

中國的研發總支出占GDP比重一直在增加，并且與其他國家差距在縮小，但是相較于美國基礎研究在研發總支出的份額（2016年為16.8%），中國基礎研究的投入仍處于較低水平，中國2005年到2016年基本持平（5.3%至5.2%）。中國如果要做出高質量的創新，并且真正在創新生物制藥領域壯大，除了必須有政策、有資金、有良好的生態系統和機制，還得有人才。

“相比之下，國內基礎研究還相當的薄弱，和我離開中國的時候，并沒有根本的改變。在剩下的職業生涯中，我想為祖國做點事，把國外近30年的經驗帶進來，給中國的新藥研發貢獻一份力量。”王辛中說。

回歸：從“me-too”和“me-better”到“FIC”和“BIC”

2016年JP摩根大會，王辛中邂逅基石藥業董事長兼首席執行官江寧軍博士。彼時江寧軍博士正在為剛成立不久的基石藥業“招兵買馬”。也許是“辛中”的校訓，也許是游子報國的情懷，也許是江博士對打造一家中國本土的偉大創新生物制藥企業的愿景，王辛中覺得回歸祖國的時機已到。雖然已在國外工作生活30年，工作發展順利，生活舒適穩定，但是幾個月后，他選擇只身回到上海，加入基石，出任首席科學官。

基石藥業聚焦腫瘤藥物開發和商業化，是一家以臨床開發為核心引擎的生物制藥公司，希望通過為全球癌癥患者帶來創新腫瘤療法，成為全球知名的領先中國生物制藥公司。

作為首席科學官，王辛中負責公司的臨床前研發，從靶點選擇、課題立項及將候選藥物從臨床前研究一直推進至IND獲批。他與臨床和商業化的同事一起策略性地打造和升級公司的產品管線，以及與全世界的藥企和生物技術創新公司進行商業性拓展項目合作。

加盟一年之內，基石藥業蘇州轉化醫學研究中心在王辛中的領導下正式啟用。加速新藥研發是這一平臺的重要目標之一，利用生物標記物等研究方法，基石藥業寄希望于將新藥研發成功率翻倍，同時進一步發現新靶點。

基石藥業產品管線

成立三年有余，基石藥業已建立起一條包括15種腫瘤候選藥物的強大產品管線，并且已快速走到了臨床階段向商業化過渡的重要階段，生產設施也已經落戶蘇州，即將破土動工。

“自主研發和外部引入的雙源創新，是提升管線競爭力的不二法門，但是這都需要臨床前的扎實工作和眼光。”王辛中說，“我們的1.0管線，根據公司最初的聯合療法策略打造，是一條經過概念/風險驗證的創新管線，針對中國的高發癌癥進行臨床開發。同時我們還從合作伙伴這里獲得了ivosidenib（IDH1抑制劑）、avapritinib（KIT&PDGFRA抑制劑）、pralsetinib（RET抑制劑）、fisogatinib（FGFR4抑制劑）四款（潛在）全球同類首創精準治療藥物，作為我們管線的有效補充，可以滿足中國急需的臨床需求。”

其中，avapritinib、pralsetinib和ivosidenib共計獲得美國FDA頒發的6個突破性療法認定和多個快速/優先審評，前2款藥物將于2020年在中國大陸提交上市申請（NDA），ivosidenib也預期明年在臺灣正式商業上市，與同樣將于明年遞交NDA的基石藥業核心產品PD-L1（CS1001）一起，為患者帶來重要的治療新選擇。

1.0管線能夠讓基石在“改良型創新+突破性創新”上與國內的頭部創新企業站上同一競技平臺，它的創新性主要體現在適合于中國適應癥的療法和組合上，但這不足以讓基石在日后的賽道中始終脫穎而出。作為首席科學官，王辛中必須的職責包括為公司提前做出5年、10年甚至更長遠的規劃。

“我們已經提出了具備高度戰略性的2.0管線，將積極布局同類首創和同類最優的多重特異性單抗或分子骨架藥物、探索可以最大化PD-(L)1療效的腫瘤微環境調節劑、癌癥疫苗、新的通路抑制劑以及多重特異性單抗或下一代分子骨架藥物的最大潛力，這些在國際上而言也都是真正創新的領域。”王辛中說。而今年5月與瑞士Numab Therapeutics AG公司合作，在大中華區、韓國和新加坡引入NM21-1480 (ND021)這一款產品，就是基石為布局2.0而落下的棋子。

NM21-1480（ND021）是一種針對3個靶點的特異性抗體片段分子，可以同時結合PD-L1與4-1BB，并且還可以結合人血清白蛋白（HSA），在分子設計和理念上與其他PD-L1/4-1BB雙抗藥物有很大不同，是一個精致的分子設計，有可能因為更廣的適應癥、更大的獲益人群、更友好的服藥模式/頻率和安全性而取代目前PD-(L)1療法成為下一代同類最佳的腫瘤免疫療法。

而在癌癥疫苗領域，宮頸癌疫苗已經證明了預防癌癥勝于治療癌癥。王辛中表示：“雖然宮頸癌疫苗和我要說的治療性癌癥疫苗不同，但其免疫學原理是一樣的。我們現在都知道T細胞負責調節機體免疫功能，可以識別腫瘤，如果我們可以研發出識別腫瘤特異的T細胞的分子，通過激活患者自身免疫系統，阻止腫瘤的生長、擴散和復發，以達到清除或控制腫瘤的目的，就可以開發出特定的癌癥疫苗。”基石科學委員會里的Elizabeth Jaffee教授是世界上首屈一指在癌癥疫苗領域的專家，通過密切的溝通和Jaffee博士的傾囊指導，王辛中有信心能率先在癌癥疫苗的探索方面取得進展。

“去年一年，我的團隊篩選過濾了500多個靶點，從中找到了3-5個靶點，然后還要考慮能不能通過概念驗證，有沒有成藥性，有沒有臨床安全性。”王辛中說，“科學的路是很枯燥的。雖然在哪兒都能從事科學工作，但不是在哪兒都能成就一番事業。基石的團隊就是一起來做一番事業的，這也是吸引我加盟的重要因素。我們希望能夠為2.0管線打造近10款高度創新的候選藥物分子，從而作為中國本土創新的名片，走向國際。”

在問及未來3-5年目標時，王辛中表示：“我們會繼續堅持’雙源創新’的模式，在充分發揮內部研發能力的同時，和廣大學術界、國內外大學和研究機構展開深度的合作，找到最新的靶點或機制，在不久的將來做出‘made in China’，‘first-in-class/best-in-class’的創新藥物。”話語鏗鏘，也充分展示了王辛中對他在基石藥業的發展規劃的期望和決心。

后記

未來人類的健康夢，能實現到哪一步呢？癌癥是否有一日會像天花一樣遠離我們？在與王辛中博士對話過程中，你無時無刻不感覺到這是一位既能夠腳踏實、挽起袖子做實驗的研究者，又是一位不忘仰望星空、洞察未來的先見者。這一次，他所提出的2.0管線，是否又將迎來新一片藍海？他反復提起他俄亥俄大學導師Thomas Wagner辦公室里唯一的裝飾品——愛因斯坦的畫像和那句名言“Imagination is more important than knowledge”（想象力比知識更重要）。在他看來，基石藥業既為他提供了實干的平臺，又讓他充分發揮科學家的想象力，創造未來。

在此，也希望在王辛中的帶領下，基石藥業未來更創新的腫瘤產品管線，讓全球越來越多癌癥患者從中獲益，也衷心希望基石藥業成為全球知名的中國領先生物制藥公司，創造出更多抗癌奇跡。未來無法定義，像基石藥業這樣“以患者為中心的創新”理念將是實現健康夢的基石。