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在藥物研發(fā)方面，戰(zhàn)略重點(diǎn)是解決高度未被滿足的醫(yī)療需求。“未被滿足的醫(yī)療需求”是醫(yī)療保健領(lǐng)域廣泛使用的術(shù)語，但沒有通用的定義。現(xiàn)行治療標(biāo)準(zhǔn)決定了當(dāng)前未被滿足的醫(yī)療需求，而未來未被滿足的醫(yī)療需求(即，當(dāng)新藥進(jìn)入市場時(shí)未被滿足的醫(yī)療需求)以及新藥在多大程度上解決了未被滿足的需求會顯著影響其對于患者的價(jià)值。有關(guān)于在未來特定環(huán)境下的未被滿足的醫(yī)療需求，我們已經(jīng)定義了六個(gè)維度的關(guān)鍵驅(qū)動因素。在缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)的情況下，結(jié)構(gòu)化專家評估技術(shù)，如德爾菲法，可以指導(dǎo)新藥研發(fā)策略，特別是針對早期研發(fā)資產(chǎn)。

1.引言

在藥物研發(fā)產(chǎn)品組合管理中，戰(zhàn)略重點(diǎn)在于解決高度未被滿足的醫(yī)療需求、未來藥物治療的臨床差異化以及組合資產(chǎn)在不同開發(fā)階段的商業(yè)化潛力。對于處于研發(fā)后期的資產(chǎn)，商業(yè)化分析對決策和管線估值具有重要的貢獻(xiàn)。然而，由于高度的不確定性，特別是在研究和早期臨床開發(fā)階段，強(qiáng)調(diào)藥物開發(fā)早期階段的商業(yè)化潛力，可能導(dǎo)致根據(jù)商業(yè)化潛力而不是科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)程度來決定推進(jìn)項(xiàng)目。在開發(fā)的中期和后期，由于科學(xué)原因而導(dǎo)致的較高失敗率可能就是這種決策的結(jié)果。

解決高醫(yī)療需求被視為臨床開發(fā)的重要價(jià)值驅(qū)動因素。因此，許多公司將醫(yī)療需求評估納入他們對早期項(xiàng)目和產(chǎn)品組合決策的評價(jià)中。雖然對項(xiàng)目的商業(yè)化潛力評估是基于標(biāo)準(zhǔn)的方法，例如計(jì)算凈現(xiàn)值(net present value，NPV)或風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的NPV，但是沒有標(biāo)準(zhǔn)化的定義和方法來評估和比較產(chǎn)品組合中開發(fā)項(xiàng)目的(未被滿足的)醫(yī)療需求。然而，“未被滿足的醫(yī)療需求”在醫(yī)療保健領(lǐng)域被廣泛使用。例如，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)啟動了優(yōu)先藥物(Priority Medicines，PRIME)計(jì)劃，以加強(qiáng)對針對未被滿足醫(yī)療需求的藥物開發(fā)的支持，但對于“未被滿足的醫(yī)療需求”卻沒有通用定義。已經(jīng)開發(fā)了不同的方法來定量評估公共衛(wèi)生部門的醫(yī)療需求，例如，世界衛(wèi)生組織(WHO)使用的殘疾調(diào)整生命年(disability-adjusted life-years，DALYs)或者英國國立臨床研究院（NICE）使用的質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life-years，QALYs)，用于健康經(jīng)濟(jì)價(jià)值評估。DALYs提供跨地理區(qū)域的健康生命年的綜合測量，可以為流行病學(xué)模式的評估提供信息，并可能幫助確定研發(fā)投資的優(yōu)先級，而QALYs代表個(gè)體對不同健康狀態(tài)的偏好。這兩種方法都依賴于為疾病狀態(tài)定義效用值(或效用)。這可以是傳統(tǒng)的效用量表，定義了效用為0表示“死亡”，1表示“完全健康”；或者效用得分是通過使用標(biāo)準(zhǔn)博弈和時(shí)間權(quán)衡等技術(shù)進(jìn)行直接測量，或間接使用效用加權(quán)指數(shù)來分配。然而，DALYs、QALYs和效用數(shù)據(jù)集還不是廣泛可獲得的，而且精細(xì)度通常不足以評估多樣化和創(chuàng)新的研發(fā)項(xiàng)目組合。

因此，作者回顧了來自學(xué)術(shù)界、FDA、WHO和NICE出版物的可用信息，并訪談了>20名內(nèi)部和6名外部專家，他們分別在研發(fā)、市場準(zhǔn)入、定價(jià)、患者倡導(dǎo)和監(jiān)管領(lǐng)域工作。文獻(xiàn)回顧和訪談證實(shí)，現(xiàn)有的方法沒有一種能夠以適合我們目標(biāo)的方式全面地捕獲和描述醫(yī)療需求。為了得出一種適合系統(tǒng)描述和評估醫(yī)療需求的方法，根據(jù)文獻(xiàn)和專家訪談的見解，開發(fā)并定義了關(guān)鍵驅(qū)動因素和維度。此外，決策質(zhì)量依賴于減少不確定性和度量那些被認(rèn)為是不可度量的事情的方法。考慮到項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)天生的“偏愛樂觀主義”，帶來尋求前進(jìn)的行為，不僅要評估什么是重要的（這里指未被滿足的需求），而且由誰來評估以及何時(shí)應(yīng)用評估都是重要的（即，現(xiàn)在VS未來；例如，上市時(shí)間）。使用專家小組來評估所有未來研發(fā)資產(chǎn)對各自適應(yīng)癥中未被滿足醫(yī)療需求的預(yù)期影響，可以提供一個(gè)半定量的描述，有助于更好地進(jìn)行產(chǎn)品組合決策，特別是在開發(fā)的早期階段。

2.未被滿足醫(yī)療需求和未來未被滿足醫(yī)療需求的定義

某種疾病的全部未被滿足的醫(yī)療需要包括兩個(gè)部分：個(gè)體患者的未被滿足的醫(yī)療需求以及未被滿足的社會需求。后者，例如由發(fā)病率和患病率等流行病學(xué)數(shù)據(jù)、疾病費(fèi)用和對社會的間接費(fèi)用所推動，并不在我們的考慮范圍內(nèi)，但肯定補(bǔ)充了更加以科學(xué)驅(qū)動的未被滿足醫(yī)療需求的評估。從患者的角度來看，如果沒有可用的治療方法，這顯然就是未被滿足的醫(yī)療需求（圖1）。如果標(biāo)準(zhǔn)療法可用，現(xiàn)行治療標(biāo)準(zhǔn)(standard of care，SoC)決定了對給定適應(yīng)癥的剩余未被滿足的醫(yī)療需求（即改善個(gè)體健康的差異）。當(dāng)一種新藥進(jìn)入市場時(shí)，它所解決的未被滿足需求的程度將顯著影響對于患者的價(jià)值。未來未被滿足的醫(yī)療需求由未來的SoC決定。例如，未來SoC也許是有一定可能性在新藥上市前推出的競品研發(fā)資產(chǎn)。

圖 1

要對未來未被滿足的醫(yī)療需求進(jìn)行合理評估，關(guān)鍵是要對特定研發(fā)資產(chǎn)所要解決的適應(yīng)癥和目標(biāo)人群進(jìn)行詳細(xì)的理解和定義，這應(yīng)該是評估的第一步。在疾病進(jìn)展的情況下，需要考慮疾病的不同階段，或不同的治療路線，因此可能需要進(jìn)行多種不同的評估，以反映疾病進(jìn)展中的這種動態(tài)。需要考慮實(shí)際的臨床SoC以及典型的背景治療、潛在的相關(guān)標(biāo)簽外藥物、替代治療方法(例如，醫(yī)療器械或數(shù)字解決方案)或支持性治療措施。在許多情況下，地區(qū)差異及不同的患者亞群也會影響評估時(shí)考慮的SoC，從而影響研發(fā)資產(chǎn)的臨床開發(fā)策略。該過程的最后一步是對競爭環(huán)境進(jìn)行分析，以了解相關(guān)競品研發(fā)資產(chǎn)可能實(shí)現(xiàn)的附加凈臨床獲益，并對這些研發(fā)資產(chǎn)進(jìn)入市場的時(shí)間框架和可能性進(jìn)行評估。隨著基因或細(xì)胞治療等新技術(shù)的進(jìn)步，甚至在某些疾病領(lǐng)域的持續(xù)和長期治療也可能需要考慮。

3.確定未被滿足醫(yī)療需求的維度

我們已經(jīng)定義了六個(gè)維度作為(未來)患者未被滿足特定醫(yī)療需求的關(guān)鍵驅(qū)動因素（表1）。單獨(dú)評估這些維度可以提高項(xiàng)目及組合討論的透明度。

3.1死亡

受訪者以及監(jiān)管和定價(jià)機(jī)構(gòu)一致認(rèn)為，死亡是疾病負(fù)擔(dān)的主要方面。總體生存中位數(shù)是腫瘤適應(yīng)癥中普遍接受的終點(diǎn)。在其他疾病領(lǐng)域，30天或年度死亡率可能是更為相關(guān)的參數(shù)。

3.2癥狀或疾病負(fù)擔(dān)

疾病負(fù)擔(dān)包括個(gè)體患者所經(jīng)歷的疾病相關(guān)的癥狀。除了患者直接報(bào)告的癥狀外，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)(如腫瘤大小的變化)或發(fā)生非致命性事件的風(fēng)險(xiǎn)(如住院、心肌梗死、缺血性中風(fēng))也是必須考慮的因素。癥狀負(fù)擔(dān)可以被認(rèn)為是患有某一疾病的患者報(bào)告的癥狀嚴(yán)重程度和影響的總和。《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)》列表提供了可能出現(xiàn)的癥狀的具體例子，以便根據(jù)嚴(yán)重程度對其進(jìn)行排序。使用特定的患者數(shù)據(jù)增強(qiáng)CTCAE差異化可能有助于評估維度；例如，疼痛評估采用視覺模擬評分(visual analog scale ，VAS)或數(shù)字評分量表(numerical rating scale ，NRS)，從0(無痛)到10(可以想象的最嚴(yán)重的疼痛)。在臨床研究或基于真實(shí)世界的證據(jù)，將有一定概率影響患者健康狀況的事件標(biāo)記可以表示為無進(jìn)展生存期或進(jìn)展時(shí)間(以年為單位)或事件率(以%為單位)。

3.3副作用

除了患者所經(jīng)歷的疾病相關(guān)的癥狀外，現(xiàn)有治療方案（SoC）的副作用和(嚴(yán)重)不良事件反映了患者的疾病負(fù)擔(dān)，以及未被滿足的醫(yī)療需求。治療相關(guān)的副作用和(嚴(yán)重)不良事件通常根據(jù)其嚴(yán)重程度和頻率進(jìn)行分類。嚴(yán)重程度可以基于CTCAE，范圍從輕度(無癥狀或輕度癥狀，僅臨床或診斷性觀察，不需要干預(yù))到中度(最低限度的局部或非侵入性干預(yù))到嚴(yán)重(醫(yī)學(xué)意義重大，但沒有立即危及生命；但是需要住院或延長住院時(shí)間)至危及生命(需要緊急干預(yù))。頻率通常是基于普遍接受的分類，很常見（>1/10），常見（在1/100與1/10之間），不常見（在1/1000與1/100之間），罕見（在1/10000與1/1000之間）與非常罕見（<1/10000）。

3.4治療帶來的不便

基于現(xiàn)有治療方案（SoC）的治療不便，未被滿足的醫(yī)療需求是由侵入性、治療頻率及持續(xù)時(shí)間混合驅(qū)動的。治療的不便直接影響患者對健康相關(guān)生活質(zhì)量的感知。一種治療方法的侵入性，包括與之相關(guān)的不適感，其嚴(yán)重性從口服治療、局部注射或輸液時(shí)的局部應(yīng)用或吸入，到內(nèi)鏡下的介入治療或局部麻醉下的手術(shù)，直至最后，如腎透析或全身麻醉下的手術(shù)，均有增加。這種治療的頻率可以在每幾個(gè)月一次、每月一次、每周一次、每天一次和每天多次之間變化。保證治療的時(shí)間在幾天或幾周、幾個(gè)月、幾年、>10年和無限期之間變化。這三個(gè)因素是緊密聯(lián)系的；例如，從患者的角度來看，在完全麻醉下進(jìn)行一次手術(shù)來治愈一種疾病，可能比持續(xù)幾年每天都要進(jìn)行一次口服治療要好。

3.5患者感知

這一維度描述了患者感知的生理和心理健康，通常反映在已建立的健康相關(guān)生活質(zhì)量(health-related quality of life，HRQoL)問卷中（如EQ-5D、SF-36或者特定疾病的問卷）。患者感知包括其他維度的許多方面。因此，可以特別注意以前沒有涉及的方面，例如對活動和心理負(fù)擔(dān)的影響。例如，日常生活活動(activities of daily living，ADL)是通過執(zhí)行日常任務(wù)和娛樂活動的能力來定義的，包括人們的自理方面的ADL（如洗澡、穿衣、脫衣、自己吃飯、上廁所或吃藥）、使用工具方面的ADL（做飯、買雜貨或衣服、打電話、理財(cái)或去藥房）以及移動方面的ADL（散步、娛樂、鍛煉或旅行）。心理負(fù)擔(dān)表明疾病對患者心理健康的影響有多大。不確定性、身體形象、自主性、角色或活力等因素都會對患者的心理負(fù)擔(dān)產(chǎn)生影響。他們的評分可以基于SF-36(36項(xiàng)簡短的健康調(diào)查)維度。

3.6用于疾病或治療(效果)的時(shí)間

這個(gè)維度可用于區(qū)分慢性VS急性疾病以及癥狀性VS治療性VS延長生命的治療方案。通常，在慢性疾病中，疾病發(fā)生的越早，因此持續(xù)的時(shí)間越長，個(gè)體的總體負(fù)擔(dān)就越重。在疾病上花費(fèi)的時(shí)間與未被滿足的醫(yī)療需求之間的關(guān)系可以是成比例的(癥狀性VS治愈性治療，時(shí)間越短“越好”)，也可以是成反比的(癥狀性VS延長生命的治療，在疾病中花費(fèi)更長時(shí)間比過早死亡更可取)。除了花在疾病上的時(shí)間外，給定環(huán)境中的時(shí)間因素也可以表示為治療(效果)持續(xù)時(shí)間。治療時(shí)間可以用來區(qū)分長期VS短期治療（例如，如果治療時(shí)間受到副作用的限制）。治療效果的持續(xù)時(shí)間也是相關(guān)的，可能與治療的持續(xù)時(shí)間有顯著的不同(例如，在手術(shù)或基因治療治愈疾病的情況下)。

4.評估未來未被滿足醫(yī)療需求的技術(shù)

在缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)的情況下，以及在尚未建立精確科學(xué)關(guān)聯(lián)的領(lǐng)域，結(jié)構(gòu)化專家評估技術(shù)可以指導(dǎo)決策。德爾菲法（Delphi method）起源于20世紀(jì)60年代，是一種溝通技術(shù)，作為一種系統(tǒng)的、交互式的預(yù)測方法，依賴于一個(gè)專家小組。專家(如科學(xué)家、患者和其他利益相關(guān)者團(tuán)體的代表)在幾輪評估中回答問卷。在這個(gè)過程中，他們集中在可能的最佳答案上，而答案的范圍將會縮小，因?yàn)閷＜冶还膭?lì)根據(jù)他們同伴的回答修改早期的答案。這種技術(shù)也可以應(yīng)用于面對面的會議，這被稱為迷你Delphi （mini-Delphi）。

作為評分工具，我們選擇了VAS：一種心理測量反應(yīng)量表，用于無法直接測量的特征，并用作疼痛量表，例如子宮內(nèi)膜異位癥患者。對于評估主題的共同理解可以確保這一過程取得合理結(jié)果。因此，對專家小組進(jìn)行認(rèn)真的準(zhǔn)備和有重點(diǎn)的概述，說明需要評估的指標(biāo)和研發(fā)資產(chǎn)是至關(guān)重要的。為確保專家小組的評估不會受到一位或多位意見領(lǐng)袖的過度影響，建議至少通過電子投票工具匿名進(jìn)行第一輪評估。

在我們對未被滿足的醫(yī)療需求進(jìn)行更加系統(tǒng)的評估過程中，受訪者被要求在兩個(gè)端點(diǎn)之間指明一個(gè)位置：一個(gè)表示沒有任何治療的疾病狀態(tài)(等于100%未被滿足的醫(yī)療需求)，另一個(gè)表示理想狀態(tài)(即沒有這種疾病，等于0%的未被滿足的醫(yī)療需求)。在圖2的示例中，定義了給定研發(fā)資產(chǎn)的疾病背景，專家指出了這兩個(gè)端點(diǎn)之間的位置。他們選擇的位置，反映了他們對當(dāng)前和未來未被滿足的醫(yī)療需求的預(yù)期，同時(shí)也反映了一旦被評估的研發(fā)資產(chǎn)進(jìn)入市場，同樣的適應(yīng)癥中剩余的未被滿足的醫(yī)療需求。通過這種方法，針對適應(yīng)癥的未來未被滿足的醫(yī)療需求由剩余空間進(jìn)行量化，直到理想狀態(tài)，這代表了可以改進(jìn)的空間。這兩個(gè)位置之間的差異，我們稱之為“Delta對未來未被滿足的醫(yī)療需求”，定義了專家對該研發(fā)資產(chǎn)預(yù)期的療效大小或臨床差異化潛力。如上所述，我們確定了六個(gè)維度來描述患者未被滿足的醫(yī)療需求。針對給定疾病背景和研發(fā)資產(chǎn)分別評估這些維度，可以提高有關(guān)研發(fā)資產(chǎn)差異化的關(guān)鍵驅(qū)動因素的透明度。蜘蛛圖可用于更全面的數(shù)據(jù)集的可視化（圖3）。

圖2

圖3

5.應(yīng)用領(lǐng)域

在研發(fā)的早期階段，戰(zhàn)略重點(diǎn)在于解決高度未被滿足的醫(yī)療需求。與未來SoC相比，在高度未被滿足醫(yī)療需求的領(lǐng)域中，療效顯著的潛力和明確的臨床差異化通常決定了項(xiàng)目及組合的價(jià)值。在不同的（亞）適應(yīng)癥中對當(dāng)前或未來未被滿足的醫(yī)療需求進(jìn)行評估，可以提供有價(jià)值的見解，指導(dǎo)制定針對單個(gè)項(xiàng)目的最佳開發(fā)戰(zhàn)略。為確定總體項(xiàng)目組合價(jià)值和項(xiàng)目之間的優(yōu)先級，評估差異化潛力(Delta對未來未被滿足的醫(yī)療需求；圖2)可以作為項(xiàng)目組合管理工具。分別激發(fā)不同利益相關(guān)者群體或區(qū)域的觀點(diǎn)和偏好可以產(chǎn)生有價(jià)值的額外見解。例如，患者的偏好和優(yōu)先級可能與醫(yī)療專業(yè)人員、監(jiān)管機(jī)構(gòu)或行業(yè)不同，美國、歐洲和亞洲的偏好也可能不同。

專家小組的選擇和概述是整個(gè)過程成功的關(guān)鍵因素。在要求不同的高級管理小組評估我們早期開發(fā)組合的情況下，我們能夠清楚地區(qū)分指標(biāo)和項(xiàng)目，并獲得令人信服的總體結(jié)果。在不同的指標(biāo)和項(xiàng)目之間實(shí)現(xiàn)了廣泛的評分。這與之前的“交通燈”評估形成了鮮明的對比，在以前的評估中，絕大多數(shù)的項(xiàng)目組合都被評為高度未被滿足的醫(yī)療需求，因此最終被納入“綠色桶”。還可以觀察到對總體項(xiàng)目組合潛力持有或多或少樂觀看法的個(gè)別投票者的差異，這清楚地表明，該方法對于引出不同利益相關(guān)者群體的觀點(diǎn)是有價(jià)值的。在另一個(gè)場景中，負(fù)責(zé)我們早期開發(fā)組合中各種研發(fā)資產(chǎn)的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)被要求分別評估給定研發(fā)資產(chǎn)在不同指標(biāo)下的六個(gè)維度。然后，在討論指標(biāo)選項(xiàng)空間時(shí)，將蜘蛛圖用于可視化，并能夠容易快速地查看整個(gè)項(xiàng)目組合的差異化潛力。

6.結(jié)語

特別是在研發(fā)的早期階段，戰(zhàn)略重點(diǎn)應(yīng)放在解決高度未被滿足醫(yī)療需求的領(lǐng)域。在研發(fā)后期階段，項(xiàng)目評估的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)被添加，例如商業(yè)化分析，這也有助于決策和管線評估。未來未被滿足的醫(yī)療需要(即，新藥上市時(shí)未被滿足的醫(yī)療需求)，以及新藥在多大程度上滿足了這一需求，從而對價(jià)值產(chǎn)生了顯著影響。對未來未被滿足的醫(yī)療需求進(jìn)行系統(tǒng)和差異化討論的共識和方法是藥物研發(fā)戰(zhàn)略和項(xiàng)目組合管理的基礎(chǔ)。在缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)的情況下，結(jié)構(gòu)化專家評估技術(shù)(如Delphi方法)可以指導(dǎo)項(xiàng)目組合策略。
本文編譯自“Future unmet medical need as a guiding principle for pharmaceutical R&D”，該文章于2019年6月發(fā)表在《Drug Discovery Today》期刊。
文章來源：生物制品圈