近日，北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組年會（CGOG）在北京召開。會議期間，北京大學腫瘤醫院副院長沈琳教授接受了腫瘤資訊的采訪，解答了目前業界最為關心的胃癌免疫治療相關問題，并對未來胃癌免疫治療的發展提出了思考與啟示。
亮點一覽
1,中國胃癌發病率高，早診率低，有效治療手段匱乏，免疫治療是目前最有前景的治療手段。
2,ATTRACTION-2研究開辟了胃癌免疫治療之先河；單藥之后，免疫聯合有望向胃癌一線治療推進。
3,胃癌免疫治療的未來研究將包括尋找最適合的聯合方案以及精準選準獲益人群兩大方向。
“掉隊”的胃癌：晚期胃癌難治程度超越其他腫瘤
從胃癌的全球流行病學數據來看，東亞屬于“重災區”。全球有62%的胃癌發生在東亞，近50%發生在中國[1]。盡管日韓國家發病率不低，但歸功于完善的篩檢體系，胃癌早診率超過60%[2]，絕大部分胃癌患者實現了早期治愈。而在中國，雖然部分地區的長期生存率已有很大的提升，但“初診即晚期”的情況依然普遍，整體五年生存率僅維持在31%上下[3]，進一步改善晚期胃癌的療效和預后當是首要任務。
盡管目標明確，但在實現目標的路上卻是挑戰重重。尤其是近年來，其他腫瘤（如肺癌）的治療都實現了快速發展，為什么胃癌治療進展仍相對滯后呢？
沈琳教授分析了這一現象的原因：
第一，目前唯一明確的治療靶點只有HER2，雖然抗血管生成治療也可用于治療，但療效并不盡如人意；
第二，胃癌異質性非常強，每個亞型的群體非常小，增加了治療研究的難度；
第三，現有統計分析標準的影響：胃癌常常表現為彌漫型，以此按照RECIST標準，很多患者都被排除在研究之外，影響了真正療效的評估，因此胃癌臨床研究的設計亦需要探索和創新。
鑒于上述種種原因的影響，HER2陰性的晚期胃癌患者缺少有效的治療手段，這讓免疫治療成為當下最有希望的治療方案。且根據免疫治療的“長尾效應”特色，治療一旦獲益，則獲益時間將非常長，這一點完全不同于其他藥物，也是免疫治療承載巨大期盼的重要原因。
破局與前行：從開創到引領，穩扎穩打
ATTRACTION-2研究實現破局
曾經，胃癌患者在一線和二線治療之后，后續階段幾乎沒有任何治療手段可用。在創新治療手段的臨床研究承擔著較大失敗風險的重壓下，ATTRACTION-2研究在2014年成為了胃癌免疫治療的“第一研”。
ATTRACTION-2研究納入了493位日本、韓國與中國臺灣患者，入組人群均為既往至少二線化療失敗或不耐受的晚期胃或胃食管結合部癌患者。研究結果顯示[4]：
- 納武利尤單抗組1年總生存率達到27.3%，是安慰劑組（11.6%）的2倍
- 納武利尤單抗組2年總生存率達到10.6%，是安慰劑組（3.2%）的3倍
- 在獲得腫瘤緩解患者中已觀察到最大生存獲益，中位生存期達26.6個月
- 所有治療相關的不良反應發生率為42.7%；3/4級不良反應發生率為10.3%
- PD-L1/TMB/MSI生物標志物的分析僅限于部分人群，樣本量偏小，但均能觀察到納武利尤單抗的獲益趨勢
該結果首次確立了胃癌免疫治療在亞洲人群中的有效性，也使納武利尤單抗成為迄今唯一被證實能夠為中國胃癌患者帶來生存獲益的PD-1抑制劑。
沈琳教授認為，ATTRACTION-2研究最大的貢獻在于其開拓性。萬事開頭難，在胃癌高發的亞洲率先取得免疫治療的突破，意義重大。如今甚至可以說，若沒有ATTRACTION-2研究，我們可能不會涉足胃癌患者的免疫治療，也不會有后來的二線與一線免疫治療探索，更沒有再后續的未來圍手術期預防治療研究。
CheckMate-032研究繼續前行
繼ATTRACTION-2研究明確了納武利尤單抗單藥可為晚期胃癌和胃食管交界處癌三線治療的患者帶來獲益后，CheckMate-032研究進一步在歐美人群中探索了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于二線及后線治療胃癌和胃食管交界癌的療效。
結果證明，“免疫+免疫“聯合方案對于晚期胃癌顯示出良好的治療反應率、持久的治療反應時間和總生存期[5]。同時，亞組分析說明，MSI-H人群的免疫聯合治療有效率可高達50%，且安全性良好。
免疫聯合化療研究邁向一線
從ATTRACTION-2研究到CheckMate-032研究，免疫治療步步為營，從后線向前線邁進。但胃癌是一種異常“狡猾”的腫瘤，若要繼續提前免疫治療的應用階段，同時提高療效，探索免疫治療聯合化療則為必經之路。
然而，就在前不久，另一款PD-1抑制劑宣布了其在探索免疫聯合化療研究中遇挫。這為后續的“I-O+化療”方案的探索帶來什么樣的啟示和思考呢？
對此，沈琳教授表示，
基于胃癌治療復雜之特性，臨床試驗不宜設定多個研究終點，過多終點將影響統計效力；
需高度重視東西方胃癌的差別，既往研究中的亞洲人群亞組往往能夠產生較好數據結果，而歐美彌漫性胃癌患者較多，無法評估療效對統計結果有一定影響。
探知與求索：找到生物標志物，實現更多獲益
沈琳教授指出，與其他實體瘤，尤其是非小細胞肺癌相比，能夠有效預測晚期胃癌免疫治療療效的生物標志物十分匱乏。目前較為明確的僅有高度微衛星不穩定性（MSI-H），或稱錯配基因修復缺陷（dMMR）。然而，盡管這類患者可通過免疫治療取得較好的療效，卻只占所有胃癌患者的6%[6]，且在晚期胃癌中發生率較低，并不能適用于大多數胃癌患者。
此外，EBV感染也對免疫治療的療效具有一定的預測作用，其發生率在7%～9%左右[7]。這類患者絕大部分伴有PD-L1高表達，因而對免疫治療較為敏感。但同樣由于晚期胃癌患者EBV感染發生率較低，依然不是適合免疫治療的最佳標記。
而PD-L1表達、TMB、T細胞浸潤程度等目前臨床常用的生物標記物與療效間的關聯并不明確。
因此，胃癌免疫治療生物標記物的探索，依然要繼續下去。
總體而言，胃癌免疫治療道阻且長，為了療效的進一步提升，自當需要在精準與聯合之中進行更多探索。如何找到對的人，如何找到好的免疫聯合治療方案，這也是目前臨床與轉化研究的主要方向，這些問題將直接關系到未來免疫治療是否能廣泛且有效的用于晚期胃癌的臨床治療。目前，尚無PD-1抑制劑在中國大陸境內獲批胃癌適應癥。
參考文獻：
[1] WHO: International Agency for Research on Cancer, Stomach, Globocan, 2018
[2] GBD 2015 Mortality and Causes of Death, Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.. Lancet. 8 October 2016, 388 (10053): 1459–1544. PMC
[3] Allemani C, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3)[J]. Lancet, 2018.
[4] SATOH T, CHEN L T, KANG Y K, et al. phase III study of nivolumab (nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Two-years update data[R]. 2018 ESMO Abstract 617PD.
[5] CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer, Janjigian YY, et al. J clin Oncol 2018; 36(28): 2836-2844
[6] Latham Schwark, Alicia & Srinivasan, et.al (2018). Pan-cancer microsatellite instability to predict for presence of Lynch syndrome.. Journal of Clinical Oncology. 36. LBA1509-LBA1509. 10.1200/JCO.2018.36.18_suppl.LBA1509.
[7] EB病毒與胃癌發生的研究進展，郭歡, 王濤, 蘇海翔，世界華人消化雜志. 2013-06-18; 21(17): 1616-1622
