本文在上篇中總結(jié)了液體滅菌應(yīng)用中重復(fù)使用的適宜性問題最終取決于特定的應(yīng)用、廠商過濾產(chǎn)品的核心驗(yàn)證研究和終端用戶過濾工藝的驗(yàn)證。這項(xiàng)評(píng)估包括重復(fù)使用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和對(duì)過濾器完全除菌能力及工藝流體除菌效率的影響評(píng)估。在不兼容的重復(fù)使用條件下，膜有可能發(fā)生降解并危及到過濾器的細(xì)菌截留性質(zhì)，但這種情況往往被忽視。過濾器廠商的核心驗(yàn)證研究沒有對(duì)這種膜老化的情況進(jìn)行模擬；使用在通常模型狀態(tài)下與截留相關(guān)聯(lián)的普通的產(chǎn)品完整性試驗(yàn)根本無法檢測膜老化過程。本文以一個(gè)綜述重復(fù)使用過程中潛在風(fēng)險(xiǎn)和工藝驗(yàn)證的案例研究充分說明了這個(gè)觀點(diǎn)。
一般認(rèn)為，當(dāng)一個(gè)除菌級(jí)過濾器的非破壞性物理完整性試驗(yàn)（例如：前進(jìn)流擴(kuò)散試驗(yàn)或者泡點(diǎn)試驗(yàn)）與細(xì)菌截留數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，且重復(fù)試驗(yàn)仍然可以證明其完整性，那么此重復(fù)使用過濾器是可靠的并能提供無菌的濾出液。前進(jìn)流和泡點(diǎn)試驗(yàn)的方法都能夠高效檢測過濾器生產(chǎn)中的缺點(diǎn)與不足，例如：膜的大孔或者由于安裝不當(dāng)而產(chǎn)生的濾芯密封旁路。在不兼容的重復(fù)使用條件下，膜有可能發(fā)生降解并危及到過濾器的細(xì)菌截留性質(zhì)，但這種情況往往被忽視。過濾器廠商的核心驗(yàn)證研究沒有對(duì)這種膜老化的情況進(jìn)行模擬；使用在通常模型狀態(tài)下與截留相關(guān)聯(lián)的普通的產(chǎn)品完整性試驗(yàn)根本無法檢測膜老化過程。
過濾器重復(fù)使用的法規(guī)指南
FDA和ICH（人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議）標(biāo)準(zhǔn)
回顧美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品局（EMEA）有關(guān)API和非無菌藥物的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范表明，對(duì)非無菌APIs或者非無菌的最終藥物產(chǎn)品，無論除菌級(jí)過濾器的使用或重復(fù)使用都沒有特別涉及到。該指南也針對(duì)非無菌API和生物技術(shù)APIs從發(fā)酵到下游分離純化生產(chǎn)過程中除菌級(jí)過濾器的使用，包括無菌過濾培養(yǎng)基、添加劑、緩沖液。雖然在非無菌API和非無菌藥物生產(chǎn)過程使用除菌級(jí)過濾器會(huì)考慮現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，但是關(guān)于除菌級(jí)過濾器的使用和重復(fù)使用的特殊指導(dǎo)僅由無菌藥物指南提出。
圖1 沒有進(jìn)行全重復(fù)使用工藝規(guī)模的驗(yàn)證，就重復(fù)使用除菌級(jí)過濾器具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。ICH Q7A 藥物活性成分生產(chǎn)管理規(guī)范指南中有這樣說法：非無菌API可以考慮除菌級(jí)過濾器的重復(fù)使用。“構(gòu)建的設(shè)備其與原材料、中間體或API接觸的表面不得對(duì)中間體或API 品質(zhì)有超過正式或其它已公布的規(guī)格以外的影響。”根據(jù)該指南，除了除菌級(jí)過濾器對(duì)API的潛在影響，包括過濾器廠商可能提供的溶出物數(shù)據(jù)以外，當(dāng)在API生產(chǎn)中重復(fù)使用過濾器時(shí)，終端用戶也應(yīng)該考慮其他對(duì)產(chǎn)品的潛在影響，如：截留的細(xì)菌，未充分去除的產(chǎn)品及過濾器上清洗劑的殘留。對(duì)于無菌藥物生產(chǎn)過程，cGMP的相關(guān)規(guī)定如下：“構(gòu)建的設(shè)備其與成分、工藝中材料或藥物產(chǎn)品接觸的表面不得有反應(yīng)、添加或吸附從而對(duì)藥品的安全性、特性、強(qiáng)度、質(zhì)量或純度產(chǎn)生超過正式或其他已公布的要求以外的影響。”
FDA無菌過程生產(chǎn)無菌藥物產(chǎn)品的工業(yè)規(guī)范對(duì)于重復(fù)使用的過濾器表面的潛在影響有著同樣的考慮。現(xiàn)行GMP對(duì)除菌過濾器的使用和重復(fù)使用過程提出了兩點(diǎn)看法。關(guān)于無菌藥物產(chǎn)品規(guī)定：“單一批次生產(chǎn)之后的除菌過濾器應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)的報(bào)廢處理。”雖然這條規(guī)定看似不支持除菌過濾器的重復(fù)使用，但是接下來指南陳述道：“然而，在重復(fù)使用能被評(píng)估的情形下，除菌過濾器的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括將處理的最大數(shù)量批次。”這一通融條款說明：重復(fù)使用除菌級(jí)過濾器時(shí)，除菌過濾器工藝驗(yàn)證必須評(píng)估終端用戶工藝中清潔、再滅菌過程的影響。規(guī)范還提到：“重要的是過濾后完整性檢測能夠進(jìn)行以發(fā)現(xiàn)可能在過濾過程中發(fā)生的任何過濾器泄漏或穿孔。”這個(gè)法規(guī)同時(shí)適用于分隔的多批次和多批次組和。關(guān)鍵點(diǎn)在于，規(guī)范指出過濾器可能危及除菌性能的泄露和穿孔將以完整性試驗(yàn)來檢測。
歐洲指南
歐委會(huì)關(guān)于人用和獸用藥品生產(chǎn)管理規(guī)范中提到：“在沒有經(jīng)過驗(yàn)證的情況下，同一個(gè)過濾器最多只能使用1個(gè)工作日。”這句話似乎允許延長使用時(shí)間和可能的重復(fù)使用，但是同時(shí)過程驗(yàn)證應(yīng)該考慮到重復(fù)使用對(duì)過濾器產(chǎn)生的任何影響。如API生產(chǎn)規(guī)范中所提的一樣，規(guī)范中還指出“過濾器不得影響產(chǎn)品，不論是去除組分或釋出物質(zhì)。”這里再次提到過濾器重復(fù)使用前，必須考慮使用過的過濾器上污染物或清洗劑的析出，任何類似的影響必須驗(yàn)證。
PDA的建議
關(guān)于除菌級(jí)過濾器重復(fù)使用的行業(yè)建議已經(jīng)受到時(shí)間局限。1988年注射用藥物協(xié)會(huì)（PDA）第一版26號(hào)技術(shù)報(bào)告 “液體除菌級(jí)過濾器”專注于最終藥物滅菌，沒有提到除菌級(jí)過濾器重復(fù)使用的問題。2008年的版本考慮到了美國之外生物技術(shù)產(chǎn)品和醫(yī)藥產(chǎn)品中除菌級(jí)過濾器的應(yīng)用，提到：“單一批次生產(chǎn)之后的除菌過濾器應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)的報(bào)廢處理。”但這個(gè)版本也詳細(xì)闡明了FDA對(duì)于重復(fù)使用的無菌工藝指南：“然而，在重復(fù)使用能被評(píng)估的情形下，除菌過濾器的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括完整性試、細(xì)菌挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)和清潔過程并結(jié)合將處理的最大數(shù)量批次。”
作為兩個(gè)版本PDA文件的合作者，作者支持PDA的建議，對(duì)經(jīng)過一定限度重復(fù)使用和清潔環(huán)節(jié)的過濾器進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)。
圖2 圖中顯示的是折疊膜式過濾器的橫截面，顯示褶型頂端在不當(dāng)清洗和重復(fù)滅菌過程中膜厚度局部降解的部位。FDA的警告
FDA已經(jīng)加強(qiáng)了在GMP下重復(fù)使用過濾器的指導(dǎo)。一封由FDA發(fā)往無菌醫(yī)藥生產(chǎn)工廠的警告信如是說：“用于多種不同注射劑產(chǎn)品劑型和批次的過濾器未能對(duì)擴(kuò)大的重復(fù)使用期進(jìn)行驗(yàn)證，沖洗驗(yàn)證數(shù)據(jù)不夠充分支持前批產(chǎn)品組分殘留已被去除……你們的反應(yīng)（對(duì)483號(hào)文件）未能保證產(chǎn)品(節(jié)錄)不包含源自前批使用同一過濾器的不同產(chǎn)品的不可接受的殘留。檢查發(fā)現(xiàn)支持前批產(chǎn)品殘留已被去除的沖洗驗(yàn)證數(shù)據(jù)不夠充分。我們擔(dān)心交叉污染的可能性。”另一封由FDA發(fā)往無菌眼藥生產(chǎn)廠的警告信如下：“根據(jù)確認(rèn)的檢查報(bào)告你們重復(fù)使用除菌過濾器，且只要過濾器達(dá)到制造商的完整性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（節(jié)錄）或在你們內(nèi)控規(guī)定的50次最大使用次數(shù)內(nèi)就會(huì)長期重復(fù)使用。我們關(guān)心的是重復(fù)使用和高壓滅菌50次后你們過濾器的有效性。我們知道每批次生產(chǎn)前后，你們使用（節(jié)錄）方法對(duì)除菌過濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)。然而，為了評(píng)估50次的重復(fù)使用，我們見到需要用產(chǎn)品對(duì)初次使用的和50次重復(fù)使用后的過濾器進(jìn)行的細(xì)菌截留驗(yàn)證研究。還有，我們并不清楚你們是否用產(chǎn)品對(duì)過濾器進(jìn)行了過濾器溶出物和析出物試驗(yàn)。如果你們有這個(gè)數(shù)據(jù)，請(qǐng)?zhí)峁┙o我們；若無，請(qǐng)告訴我們何時(shí)能夠提供。”
一位FDA的評(píng)論家公開聲明：除菌級(jí)過濾器的重復(fù)使用“不鼓勵(lì)用于無菌醫(yī)藥產(chǎn)品”，同時(shí)承認(rèn)除菌級(jí)過濾器的重復(fù)使用“對(duì)API產(chǎn)品很普遍”。該評(píng)論家建議：“微生物的截留驗(yàn)證應(yīng)該結(jié)合多次過濾和滅菌過程”，還有“微生物截留驗(yàn)證、多批滅菌／過濾循環(huán)后過濾器完整性檢測、API／產(chǎn)品無菌性應(yīng)相關(guān)聯(lián)。”2008年10月的483觀察報(bào)告中指出：FDA現(xiàn)在要求在批次記錄中注明除菌過濾器在之前什么時(shí)候重復(fù)使用過。
過濾器重復(fù)使用驗(yàn)證
根據(jù)PDA和FDA所推薦的內(nèi)容，重復(fù)使用的過濾器之無菌過濾驗(yàn)證需要一個(gè)多步細(xì)菌截留研究計(jì)劃。PDA的26號(hào)技術(shù)報(bào)告和FDA的無菌工藝指南現(xiàn)要求對(duì)產(chǎn)品或者工藝流體進(jìn)行初步的生物負(fù)載研究，來決定用產(chǎn)品過濾器膜片，使用標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌挑戰(zhàn)生物——缺陷假單胞菌（ATCC 19146）或者一種生物負(fù)載種類在最惡劣的產(chǎn)品和工藝條件下進(jìn)行細(xì)菌截留研究的適合性。這些細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)應(yīng)該用多批過濾膜片（一般三批），“并且用于細(xì)菌截留驗(yàn)證研究的三批膜片中，至少有一張其預(yù)研究或使用前物理完整性試驗(yàn)值在或者接近過濾器廠商的試驗(yàn)參數(shù)限值”。
此類研究將充分證明在一次性使用時(shí)濾膜無菌處理藥品或者工藝流體的能力。然而，該研究將不能預(yù)測經(jīng)過多次清潔、重復(fù)滅菌和重復(fù)使用循環(huán)后的過濾器性能。對(duì)生產(chǎn)用過濾器應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)，在真實(shí)的、或首選，最惡劣的工藝條件下進(jìn)行，并且結(jié)合多次清潔、沖洗、重復(fù)滅菌和重復(fù)使用循環(huán)的整個(gè)過程。多批次重復(fù)使用過程，不論無批次間沖洗還是批次間用溶劑沖洗，經(jīng)常可以縮小和模擬至實(shí)驗(yàn)室規(guī)模。然而，更復(fù)雜的重復(fù)使用過程比如那些需要多次清洗和重復(fù)滅菌循環(huán)，或者周期烘干的，很難在實(shí)驗(yàn)室條件下用膜片、囊式濾器或?yàn)V芯模擬的。這時(shí)，較好的辦法就是在單批次膜片挑戰(zhàn)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，用經(jīng)過了實(shí)際使用、清洗、重復(fù)滅菌和重復(fù)使用過程的濾芯進(jìn)行一系列的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)。通常生產(chǎn)濾芯適合于此第二階段驗(yàn)證，因?yàn)?ldquo;最壞的膜”已在最初的膜片研究時(shí)確認(rèn)，對(duì)用過的生產(chǎn)濾芯的實(shí)驗(yàn)可用以確認(rèn)工藝相容性及衡量濾芯細(xì)菌截留特性的保持。這種檢測是惟一的方法來檢測過濾器除菌性能是否受到多次重復(fù)使用工藝循環(huán)條件的影響。接下來的案例會(huì)證明完整性試驗(yàn)可能不夠充分。
圖3 各種可由或不可由前進(jìn)流試驗(yàn)或者泡點(diǎn)類完整性試驗(yàn)檢測的重復(fù)使用過程中膜損壞。重復(fù)使用的風(fēng)險(xiǎn)
這里有一個(gè)案例研究強(qiáng)調(diào)了沒有進(jìn)行全重復(fù)使用工藝規(guī)模的驗(yàn)證就重復(fù)使用除菌級(jí)過濾器的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)事例。由于保密的原因，此處不涉及特定的工藝細(xì)節(jié)。某醫(yī)藥公司使用大面積的、打褶的除菌級(jí)膜式濾芯，用來過濾大批量無菌API抗生素及其溶劑，而所選擇的濾膜和此溶劑有限兼容。這個(gè)局限曾被認(rèn)為是可接受和無關(guān)緊要的。每次使用之后，過濾器先用水沖洗，然后堿液清洗。堿液再用水從過濾器上沖洗掉（去除程度未經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證）。過濾器接著進(jìn)行重復(fù)使用批次間的SIP。過濾器在每批次使用前后都進(jìn)行完整性試驗(yàn)，而且在特定的最大重復(fù)使用次數(shù)內(nèi)一直通過了其推薦的檢測限值。每個(gè)過濾后批次的無菌檢測都是常規(guī)的，并且沒有產(chǎn)品的非無菌報(bào)告。為了增加過濾器完整性試驗(yàn)和批式無菌試驗(yàn)的信任度，藥物生產(chǎn)廠商對(duì)已達(dá)到規(guī)定最大重復(fù)使用壽命的過濾器進(jìn)行了細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)。在ASTM測定液體過濾膜式過濾器細(xì)菌截留率的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法的挑戰(zhàn)試驗(yàn)條件下，證實(shí)了過濾器的細(xì)菌穿透。表明該使用過的過濾器已不再符合除菌級(jí)過濾器的定義（亦即當(dāng)挑戰(zhàn)水平>107 cfμ/cm2有效過濾面積時(shí)，缺陷假單胞菌的截留率為100%）。
重復(fù)使用的過濾器細(xì)菌截留試驗(yàn)失敗了，盡管事實(shí)上該過濾器通過了完整性測試，而該測試關(guān)聯(lián)于過濾器廠商在相似的挑戰(zhàn)試驗(yàn)條件下對(duì)挑戰(zhàn)前未經(jīng)使用的過濾器進(jìn)行的100%的細(xì)菌截留。該研究得到了幾個(gè)重要的結(jié)果：首先，重復(fù)使用的過濾器仍然顯示出高度的細(xì)菌截留能力，但是不再能符合聲稱的100%缺陷假單胞菌截留率，也不再能符合法規(guī)的除菌級(jí)過濾器定義。第二，產(chǎn)品中受控的低生物負(fù)載，結(jié)合稍有降低但仍很明顯的過濾器截留特性，能夠有效阻止工藝過程中可檢測的細(xì)菌穿透，這一點(diǎn)已由成功的菌檢及不存在非無菌的產(chǎn)品所證明。第三，使用標(biāo)準(zhǔn)的過濾器完整性測試不能檢測出重復(fù)使用過程中的過濾器損壞。對(duì)那些相信過濾器完整性試驗(yàn)可以檢測出任何大孔、滲漏、或影響除菌過濾性能的缺陷的人，這一結(jié)果看來是個(gè)反證。這些試驗(yàn)如前進(jìn)流或泡點(diǎn)試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性基于對(duì)新過濾器及那些有在過濾器生產(chǎn)、使用和安裝的過程中造成的實(shí)際損傷或缺陷的濾膜或?yàn)V芯進(jìn)行的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)。過濾器廠商的細(xì)菌截留驗(yàn)證和完整性試驗(yàn)關(guān)聯(lián)性研究所用的過濾器不包括那些由于終端用戶重復(fù)使用工藝不兼容而損壞的過濾器。這些不兼容性可由未認(rèn)證、清洗、再次滅菌和重復(fù)使用而產(chǎn)生。
完整性試驗(yàn)的局限
過濾膜一般被認(rèn)為是很多圓柱形毛細(xì)管，其中細(xì)菌截留僅由對(duì)大于膜上最大孔徑的細(xì)菌的尺寸攔截單獨(dú)控制。依照這個(gè)模型，泡點(diǎn)類試驗(yàn)可以檢測膜上超標(biāo)大孔或者缺陷（亦即大孔，密封旁路）的存在，前進(jìn)流試驗(yàn)可以提供流量的定量測量已證明沒有超標(biāo)大孔或者缺陷。然而，微孔濾膜對(duì)細(xì)菌的截留作用不單單是一種由小于細(xì)菌的毛細(xì)孔而產(chǎn)生的尺寸攔截功能。膜的其他性質(zhì)也對(duì)細(xì)菌的截留有貢獻(xiàn)，如多孔結(jié)構(gòu)的形狀和曲折性、膜的厚度（亦即從上游到下游穿過膜孔的流道長度）、可能發(fā)生在細(xì)菌和任何足夠容納細(xì)菌的大孔壁之間的吸附力等。前進(jìn)流和泡點(diǎn)試驗(yàn)都不足以檢測出這些次要截留因素的改變。
這些條件的不良變化通常不會(huì)發(fā)生在經(jīng)適當(dāng)驗(yàn)證的濾膜制造過程中，完整性試驗(yàn)在檢測這些截留變化偏差上的局限沒有得到充分的重視。
通過對(duì)重復(fù)使用的打褶濾芯進(jìn)行故障分析，我們最終明確了過濾器細(xì)菌穿透的根本原因。多次重復(fù)使用中的損壞歸結(jié)于膜的化學(xué)降解，使得濾芯的褶型頂端變薄，如圖1所示。局部的化學(xué)損壞和褶型頂端變薄通常指示過濾器的局部干燥，在蒸汽流過褶型頂端的過程中，那些能夠在熱蒸汽條件下對(duì)濾膜造成化學(xué)腐蝕的流體組分會(huì)在這些部位富集。
此例中，膜厚度的局部降解歸因于在重復(fù)使用的SIP重復(fù)滅菌階段熱堿的作用。SIP之前殘留堿的存在是由于堿清洗劑的沖洗不充分，隨后滅菌前濾芯上水的蒸發(fā)引起在重復(fù)使用的SIP重復(fù)滅菌階段褶型頂端的堿濃度增加。褶型頂端殘留濃堿上的蒸汽使溫度的逐漸升高從而加速了上述部位膜表面的化學(xué)降解。局部區(qū)域膜厚度的降低足以能夠讓細(xì)菌穿透。然而，由于這種損壞并沒有穿過整個(gè)膜（沒有洞或者過大的孔），變薄的區(qū)域局限在褶型頂端很小的面積上，無論泡點(diǎn)試驗(yàn)還是前進(jìn)流試驗(yàn)沒有超過其各自的通過／失敗限值。
如圖2所示，泡點(diǎn)試驗(yàn)只能檢測全厚度的大孔缺陷。前進(jìn)流擴(kuò)散流類試驗(yàn)，原則上與膜厚度相關(guān)，但是不能檢測出此種情況下僅存在于褶型頂端有限的變薄區(qū)域。由于變薄區(qū)域并未提高前進(jìn)流量到超過試驗(yàn)限值，所以不會(huì)被檢測到。
結(jié)論
法規(guī)并不鼓勵(lì)除菌過濾器的重復(fù)使用，特別是無菌的醫(yī)藥產(chǎn)品。經(jīng)過評(píng)估，除菌過濾器也許可以在某些情況下重復(fù)使用，但是重復(fù)使用必須得到驗(yàn)證，即不會(huì)降低過濾器除菌性能或者濾出物質(zhì)量。除了基礎(chǔ)的滅菌驗(yàn)證研究之外，依據(jù)PDA 26號(hào)技術(shù)報(bào)告和FDA的無菌工藝指南的推薦內(nèi)容，多次重復(fù)使用除菌過濾器的驗(yàn)證應(yīng)該包括對(duì)經(jīng)最大特定數(shù)目的清潔，重復(fù)滅菌，烘干和重復(fù)使用后過濾器的徹底檢驗(yàn)。徹底檢驗(yàn)的內(nèi)容包括細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)和過濾器完整性試驗(yàn)。這些試驗(yàn)應(yīng)測試過濾器對(duì)工藝流體和重復(fù)使用條件的化學(xué)兼容性、在重復(fù)使用條件下完整性試驗(yàn)的有效性及沖洗濾出液的化學(xué)分析，以確認(rèn)任何細(xì)菌析出物，產(chǎn)品或者清洗劑殘留物。
沒有適當(dāng)?shù)貙?duì)使用過的濾芯的細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證試驗(yàn)，不能僅靠完整性試驗(yàn)來說明重復(fù)使用的過濾器的除菌性能。最后，在設(shè)計(jì)和確認(rèn)無菌過濾工藝時(shí)，使用者應(yīng)該認(rèn)真考慮風(fēng)險(xiǎn)水平以及除菌過濾器的滿意使用中所含的驗(yàn)證費(fèi)用，并與過濾器重復(fù)使用得到的表面經(jīng)濟(jì)效益相比較。
清洗濾芯
清洗過程是比簡單地沖洗和重復(fù)使用更為復(fù)雜的問題。清洗過程指的是去除源自整個(gè)系統(tǒng)包括所有的管道、儲(chǔ)罐、閥門和過濾器的前批次殘留物。最終的沖洗步驟完成之后，注射用水（WFI）沖洗（或者純?nèi)軇_洗）須由驗(yàn)證過的分析方法證明該系統(tǒng)達(dá)到一個(gè)預(yù)設(shè)的潔凈度。如果使用了在線清洗材料，也必須將其完全地沖洗掉。記住清洗過程可能會(huì)將上游儲(chǔ)罐和管路中的物質(zhì)過濾并留在過濾器中。這種截留物能析出到下一批次產(chǎn)品中。開發(fā)和驗(yàn)證一個(gè)合適的清洗方法是每一位使用者的責(zé)任。使用者應(yīng)該就將用到的清洗方法的合適性向過濾器廠商咨詢。針對(duì)液體過濾器的CIP，還有幾點(diǎn)需要考慮：
某些過程流體可以為細(xì)菌提供養(yǎng)分，將導(dǎo)致作為截留細(xì)菌降解副產(chǎn)物的過濾器上熱原細(xì)菌內(nèi)毒素。內(nèi)毒素的含量必須保持在低水平。因此，可生長細(xì)菌流體從一個(gè)產(chǎn)品周期傳遞到下一個(gè)周期是有問題的。
過濾器一旦有任何可察覺的堵塞時(shí)（亦即,低流速或者高壓差），流體不易流過堵塞的濾孔，因此阻礙了清洗溶液到達(dá)該堵塞點(diǎn)。
清洗流體優(yōu)先流過較干凈的流道，而“較臟”的堵塞路段事實(shí)上沒有受到作用。
一些產(chǎn)品殘留和清洗劑組分總會(huì)或多或少存在于過濾器內(nèi)。對(duì)于殘留的可濾去物質(zhì)，任何清洗過程都需要有一個(gè)可以接受的殘留可析出物限度，而該物質(zhì)的檢測也需要一個(gè)既定的經(jīng)驗(yàn)證的方法。
制藥領(lǐng)域過濾器的清洗和重復(fù)使用的困難大小將基于下述因素的大小：
進(jìn)料液細(xì)菌生物負(fù)載的水平；
產(chǎn)品支持細(xì)菌生長的活性；
過濾器堵塞狀況；
產(chǎn)品、產(chǎn)品組分或者副產(chǎn)物的生物活性；
產(chǎn)品、產(chǎn)品組分或者副產(chǎn)物的耐溶解性；
產(chǎn)品、產(chǎn)品組分或者副產(chǎn)物對(duì)過濾器材料的粘著性；
選擇一種產(chǎn)品適合的無菌或者抑菌的過濾器存儲(chǔ)方法的難度。
這些風(fēng)險(xiǎn)正好闡述了人們使用一次性過濾器的原因。通常，考慮到這些風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，藥物產(chǎn)品和過程流體要明顯比過濾器更加貴重，產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的風(fēng)險(xiǎn)太大以致過濾器的重復(fù)使用失去了吸引力。
作者簡介
本文作者為頗爾生命科學(xué)生物制藥部科學(xué)事務(wù)高級(jí)副總裁，在頗爾公司工作了30年，積累了豐富的過濾驗(yàn)證、技術(shù)支持、研發(fā)、市場、培訓(xùn)和法規(guī)事務(wù)方面經(jīng)驗(yàn)。Jerold Martin參與撰寫了《PDA技術(shù)報(bào)告》中的無菌工藝和最終滅菌、液體的除菌過濾、氣體的除菌過濾和病毒過濾等章節(jié)；也編撰了ISO無菌工藝第二部分—過濾。曾多次應(yīng)邀為FDA的檢查員進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn)，是ISPE除菌過濾的專家講師。
