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基本概念

隨著2010版中國GMP的實施以及其他GMP相關(guān)法規(guī)和指南的更新，對制藥行業(yè)清潔驗證的要求越來越嚴格。本文將針對清潔驗證的具體實施、風險評估、計劃制定等進行介紹，并結(jié)合產(chǎn)品生命周期理論對清潔驗證在生命周期各階段需要進行的工作進行分析。

首先應(yīng)關(guān)注以下問題：

1、什么是清潔驗證？

在2014年6月中國食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了GMP附錄《確認和驗證》第二次征求意見稿，在該文件中對清潔驗證的定義如下：有文件和記錄證明所批準的清潔規(guī)程能有效清潔設(shè)備，使之符合藥品生產(chǎn)的要求。

從該定義可以了解到清潔驗證是對清潔方法的驗證，驗證和產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔方法是否可以有效地清潔上批次生產(chǎn)的產(chǎn)品，使產(chǎn)品的各項殘留低至可以接受水平的過程。設(shè)備的清潔程度，取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清潔的方法。對于確定的設(shè)備和產(chǎn)品，清潔效果取決于清潔的方法。書面的、確定的清潔方法即所謂的清潔規(guī)程，應(yīng)包括清潔方法及影響清潔效果的各項具體規(guī)定，如清潔前設(shè)備的拆卸、清潔劑的種類、濃度、溫度、清潔的次序和各種參數(shù)，清潔后的檢查或清潔效果的確認以及生產(chǎn)結(jié)束后等待清潔的最長時間及清潔后至下次生產(chǎn)的最長存放時間等。由此可見，設(shè)備的清潔必須按照清潔規(guī)程進行。

2、為什么要進行清潔驗證？

2010版中國GMP第143條的內(nèi)容："清潔方法應(yīng)當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。"只有進行了合格的清潔驗證，才能夠有書面的證據(jù)來證明設(shè)備的清潔方法是有效的。

無論從最初的原料藥還是到最后的制劑生產(chǎn)，在保證產(chǎn)品質(zhì)量方面，設(shè)備的清潔已經(jīng)成為一個關(guān)鍵的問題。在藥品生產(chǎn)的每道工序完成后，對制藥設(shè)備進行清潔是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。產(chǎn)品生產(chǎn)后，總會殘留若干原輔料和微生物。微生物在適當?shù)臏貪穸认乱詺埩粑镏械挠袡C物為營養(yǎng)可大量繁殖，產(chǎn)生各種代謝物，從而增加殘留物的復雜性和危害程度。顯然，如果這些殘留的原輔料、微生物和其代謝產(chǎn)物進入下批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，必然會對下批產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。因此，必須通過清潔將這些污染源從藥品生產(chǎn)的循環(huán)中去除。

3、清潔驗證的范圍？

先假設(shè)一個例子：某制藥公司在清潔驗證時將貼標機的清潔方法以及房間的清潔方法均進行了考慮。那么很顯然，該公司對清潔驗證的范圍理解不夠清晰，在進行清潔驗證時走入了誤區(qū)。那么到底什么樣的清潔方法需要進行清潔驗證或者說對什么樣的清潔方法進行驗證才可以稱為清潔驗證呢？首先，清潔驗證針對的是設(shè)備的清潔方法，不是針對房間。其次，設(shè)備應(yīng)是直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備，這類設(shè)備的清潔方法才需要進行清潔驗證。另外產(chǎn)品生產(chǎn)過程中和原輔料接觸的料桶、料勺等容器具同樣需要做清潔驗證。

清潔原理

上文已經(jīng)提到：清潔方法應(yīng)當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。對于生產(chǎn)多種產(chǎn)品的制藥企業(yè)來說，這可能是非常耗時的過程。但是選擇合適的清洗劑和適當?shù)那逑磪?shù)，對于清潔驗證來說屬于關(guān)鍵的前提條件。基于美國注射劑協(xié)會（PDA）第29號技術(shù)報告，清潔驗證考慮要點（2012年版）最新的理念，如果清潔方法沒有經(jīng)過適當?shù)拈_發(fā)，那么后期進行的清潔驗證，只能是一次次的"清潔效果確認"，并不能等同于清潔驗證。因為，適當選擇清洗劑和清洗參數(shù)有助于開發(fā)一種更容易驗證的體系，可以極大地簡化清潔驗證步驟。另外，由于這些清洗劑和清洗參數(shù)一旦經(jīng)過驗證之后就難以更改，而且對操作步驟及生產(chǎn)成本都有重要的影響，因此在起始階段對各種選項進行了解和評價是十分重要的。清洗方法選擇錯誤可能引起清潔效果不合格，以口服液生產(chǎn)設(shè)備為例，假如生產(chǎn)結(jié)束后沒有及時安排清潔，口服液殘留可能干結(jié)在設(shè)備表面，導致后期清潔難度增加，甚至無法徹底清潔。

以下介紹常用的幾種清洗機制及其原理：

1、 溶解能力

一種物質(zhì)在另一種物質(zhì)中的溶解能力通常定義為在特定的溫度和壓力下可以溶解（呈分子或離子狀態(tài)均勻的分散開）的最大量。溶媒可以為極性的（例如，水、酒精）或非極性的（例如，己烷）；根據(jù)基礎(chǔ)化學的相似相溶原理，溶解能力對溶媒溶解溶質(zhì)的能力提供了有用的信息，但沒有提到動力學方面的問題和將溶質(zhì)從產(chǎn)品接觸表面除掉所需花費的時間。污物被分解成小塊時并由此增加接觸面積，有助于加快溶解過程。但是，通過范德華力，靜電效應(yīng)和機械粘附的綜合作用，制藥產(chǎn)品的污物將會附著在表面上，使清洗過程變得更加復雜。

溶解能力在實際中的應(yīng)用非常廣泛，很多時候增加溫度可以增大物料的溶解能力。

2、 增溶作用

在存在表面活性劑膠體粒子的條件下，增大難溶性藥物的溶解度并形成澄清溶液的過程稱為增溶。用于增溶的表面活性劑稱為增溶劑，如甲酚的溶解度在水中僅3%左右，但在肥皂溶液中卻能增大50%(即甲酚皂溶液)，此處的肥皂即是增溶劑。

3、潤濕作用

在對表面進行清洗時，基質(zhì)和液體的表面能以及界面能很重要。它決定了清洗液能夠很好的潤濕并擴散到污物和表面內(nèi)，又可以決定它取代微粒，并滲透到污物中的能力，可提供較大的表面積，便于提高其他機理的應(yīng)用，例如，增溶作用和擴散。合成清洗劑系統(tǒng)的潤濕劑可以大大降低溶液的表面能。

4、乳化作用

由于表面活性劑的作用，使本來不能互相溶解的兩種液體能夠混到一起的現(xiàn)象稱為乳化現(xiàn)象，具有乳化作用的表面活性劑稱為乳化劑乳化機理：加入表面活性劑后，由于表面活性劑的兩親性質(zhì)，使之易于在油水界面上吸附并富集，降低了界面張力是影響乳狀液穩(wěn)定性的一個主要因素。

親脂性的或"脂溶性"的表面活性劑可能吸附到污物上，使"親水性"的物質(zhì)暴露在水中，因此完全覆蓋污物的表面，并將它轉(zhuǎn)換為一種"微團"或一種容易去除的液滴。如果污物不能溶解在水溶液中，乳化作用可能屬于一種可以將系統(tǒng)中的污物除掉的更簡便和更迅速的方式，而沒有再沉積現(xiàn)象。

5、分散作用

固體在液體中的分散可經(jīng)由加入電解質(zhì)中和粒子上的電荷而將其沉淀下來。較大顆粒會逐漸集結(jié)上升或下沉則視其密度而定。合成清洗劑中的分散劑用于防止微粒結(jié)塊，有助于隨著清洗液被輸送。該機理有助于防止在沖洗堿性清洗液時，硬水垢沉積在表面。

6、水解作用

該過程采用酸或堿來"溶解"或斷開化學鍵，因此生成更容易變成溶劑化合物的較小的分子。當采用這種機理時，很重要的一點是，分析方法能夠針對分解產(chǎn)物做出檢測。

7、氧化作用

氧化劑，如：次氯酸鈉，可被用于分解通過其他機理不能清洗掉的蛋白質(zhì)和其他有機化合物。由于這些氧化劑也可以作用于基質(zhì)，因此，只有在采用其他機理不能滿足要求時，才被用于工藝清洗過程。

8、物理作用

分散和對流原理有助于將污物分子從表面轉(zhuǎn)移走，而使剛剛配制的清洗液與污物相結(jié)合。但是活性成分通常屬于一些大分子，具有較低的擴散性，因此，需要通過對流將它們轉(zhuǎn)移走。在線清潔設(shè)備通常會規(guī)定清洗壓力，適當?shù)那逑磯毫τ兄谇逑葱侍嵘C實驗室做擦拭回收率時，為了將設(shè)備表面的殘留盡量取凈，就需要規(guī)定適當?shù)膲毫Γ撟饔猛瑯邮强紤]清洗劑的物理作用。

參考文獻：

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原標題：《科學認識制藥行業(yè)的清潔驗證——清潔驗證的定義、原理、目的與范圍》