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資源：

UT西南醫療中心

概要：

先進的顯微鏡幫助研究人員在原子分辨率下確定了與出生缺陷和幾種癌癥有關的分子復合物的結構。

有時需要仔細觀察 - 特別是當它意味著看到雙倍時。

Hedgehog信號通路將信息傳遞給胚胎細胞。在發育期間信號不足導致出生缺陷，而在許多癌癥中發生無限制的信號傳導，例如基底細胞癌，腦癌，乳腺癌和前列腺癌。

Cryo-EM顯微技術揭示了Hedgehog信號傳導的分子機制。

更清楚地了解結構可以幫助制藥公司開發針對Hedgehog信號傳導的藥物。

在今天發表在“科學”雜志上的一項研究中，UT西南大學和洛克菲勒大學的研究人員使用先進的顯微鏡在原子分辨率下確定了與出生缺陷和幾種癌癥有關的分子復合物的結構。

Hedgehog信號通路將信息傳遞給胚胎細胞，對人類健康至關重要。在發育期間信號不足導致出生缺陷，而在許多癌癥中發生無限制的Hedgehog信號傳導。過量的信號傳導涉及基底細胞癌 - 人類最常見的惡性癌癥 - 以及腦癌，乳腺癌和前列腺癌，UT西南分子遺傳學和生物物理學助理教授李曉春博士說。 Rita C.和William P. Clements，Jr。生物醫學研究學者。許多制藥公司正在開發針對Hedgehog信號傳導的藥物。李博士說，對結構有更清晰的認識可以幫助這些努力。

研究人員使用低溫電子顯微鏡（cryo-EM）技術顯示，兩個Patched-1（PTCH1）分子同時與單個Hedgehog（HH）分子結合，但在兩個不同的位點。這種獨特的2：1比例PTCH1-HH復合物是細胞中有效Hedgehog信號傳導所必需的。

Cryo-EM使用配備機器人技術的巨大顯微鏡來確定分子樣品的結構，這些樣品在低至無法形成冰晶的溫度下冷凍。

在上個月發表在Nature上的另一篇論文中，李博士的研究小組報道了1對1 PTCH1-HH復合物的低溫EM結構。他們的生物化學測定表明HH與一個PTCH1分子的結合可能不足以完全活動。他說，HH可能需要招募不同的蛋白質或另一種PTCH1分子。

“在目前的科學論文中，我們報道了一個2比1的PTCH1-HH復合物，其中一個Hedgehog分子在兩個不同的位點與其兩個受體（PTCH1）結合。我們使用我們的細胞生物學分析來驗證這個2- to-1 complex確實是Hedgehog信號的信號發生器。結合早期發表于Nature的研究，我們希望我們的新工作能為這一領域的醫生和科學家提供更多的見解，“他解釋道。

共同作者包括分子遺傳學博士后研究員Xiaofeng Qi博士和來自UT Southwestern的研究助理Philip Schmiege和洛克菲勒大學的Elias Coutavas博士。

該研究得到了德克薩斯州癌癥預防和研究所（CPRIT），UT西南醫學科學學者計劃，O'Donnell初級教師基金，韋爾奇基金會，國立衛生研究院和洛克菲勒大學的支持。

作者將這項研究獻給已故的生理學或醫學諾貝爾獎獲得者GünterBlobel博士，當李博士擔任Blobel的博士后研究員時，李博士與他一起確定了Niemann-Pick C1（NPC1）蛋白的結構。洛克菲勒大學實驗室。 NPC1的結構和新闡明的PTCH1具有一些結構相似性。