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     本文主要對密閉膠囊填充系統的設計要點與應用注意事項進行探討——在2010版中國GMP第46條中提到：“生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備”。

　　在國外一般是用OEL(職業接觸限值)來定義藥物活性的大小，根據OEL值的大小定義不同的OEB(職業防護等級)級別，并采用不同的防護措施，以保證操作人員不受藥物毒害和保護環境。近年來中國國內高活性藥物制劑特別是替尼類抗腫瘤仿制藥研發及生產規模不斷擴大，OEL概念逐漸引入到制劑生產中，對適用于高活性藥物的密閉設備提出了新的需求。

　　滿足高活性藥物進行膠囊填充而設計的由密閉膠囊機及相關輔助設備組成的密閉填充系統，采用了密閉隔離、負壓控制、密閉傳輸、袋進袋出(BIBO)、WIP清洗等防塵和密閉技術，可實現OEL<10?µg/m3甚至更高級別要求的高活性藥物的膠囊填充操作。

　　膠囊填充生產區的密閉隔離

　　普通的自動膠囊充填機的主電機和機械傳動部分安裝在臺面下并由不銹鋼護罩保護，臺面采用進口不銹鋼拉絲板覆蓋，計量充填部分即物料生產操作區部分安裝在臺面上部，采用可對開式鋼化玻璃門罩密封。為加強設備密閉性，密閉型膠囊機設計為兩體式結構，生產區即臺面以上框架與護罩采用隔離器式的一體化設計，框架臺面罩處采拋光處理，表面粗糙度不大于Ra0.5;四面鋼化玻璃窗與框架之間采用充氣密閉，并安裝有干預生產的硅膠手套(圖1);所有運動的軸套與軸采用優質密封圈，有效防止臺面上粉塵進入底部傳動區。

圖1 膠囊填充機生產操作區一體化隔離器照片

　　為增加生產區的密閉效果，在隔離生產操作區的同時，增加排風設計，在生產時維持生產區腔體內始終處于負壓狀態，避免粉塵泄漏。進排風均采用F9+H13的中效及高效過濾器，防止粉塵進入大氣造成污染。所有過濾器均采用袋進袋出(Bag-in bag out,BIBO)方式更換，防止更換過濾器時操作人員因吸入有害粉塵而造成傷害。

　　外部輔機的密閉設計與連接

　　除膠囊填充機主機采用密閉設計以外，與膠囊機連接的輔機如膠囊拋光機、金屬檢測儀等也需要具有相同的密閉性能，如CIEA金屬檢測儀就有相應OEL密閉等級的型號。

　　為防止頻繁取樣可能造成的污染，密閉膠囊機最好配備在線檢測裝量等功能或至少具有在線取樣檢測功能的檢測設備。人工取樣時需要采取套袋方式，避免粉塵泄漏，如有些密閉金檢機具有單獨的取樣口設計，而不是在拋光機前面另外單獨設置取樣裝置。

圖2 膠囊密閉填充系統連接圖

　　與膠囊機主機連接的進料裝置一般采用相同密閉等級的αβ閥等分體蝶閥，確保在加料過程中或加料完畢料斗分離時沒有粉塵泄漏。而在金屬檢測儀與之后接收合格膠囊的容器在風險評估的基礎上可不再采用αβ閥連接(圖2)。

　　設備的在線清洗

　　膠囊機在生產結束之后對設備清潔時也容易導致粉塵泄漏，所以在線清洗是保證密閉生產的主要措施之一。密閉膠囊填充機需要專門增加在線清洗功能，在生產結束之后，只需對個別除塵管道口進行密封，轉移剩余的藥粉與膠囊殼等物料，即可開啟設備在線清洗功能，通過在生產操作區內部安裝的清洗噴頭對設備內部大部分區域進行在線清洗，清洗水通過臺面上專門的排水口排出。在操作區內部還可安裝水槍，通過手持水槍可對難以清潔的部位進行重點沖冼，盡量減少粉塵的殘留。

　　同樣對膠囊機進行清洗完畢之后，還需要對膠囊拋光機、金屬檢測儀及連接管道進行在線的清洗潤濕，清洗水排出到專門的管道中。而密閉的進料分體蝶閥使用專用的一個清洗杯，連接管道可對閥的內部進行清洗。所有的清洗操作可能還達不到徹底的清潔效果，就需要人工清洗直至達到清潔標準。

　　討論

　　按照質量源于設計(QbD)的理念，密閉性應作為高活性藥物生產工藝設備設計的一部分，就機械構造而言，所有密閉系統都包括氣密性外殼，連接技術，以及核心系統與連續袋等的接口。但藥物制劑實際檢測的OEL水平與產品工藝配方、甚至粒度等性質有關，針對不同的藥物，同一設備可能會達到不同的OEL值，所以針對某一藥物，設備能達到的密閉性能需要以檢測結果進行確定。我們與獨立的檢測機構合作，可以對膠囊密閉系統進行正常運行狀態下的泄漏率檢測，并給出實際檢測數據。

　　密閉膠囊機在實際應用過程中，由于連接部位較多，需要認真確認每個連接部位是否可靠，充分避免因連接失誤造成人為事故;實際生產中，特別是出現異常情況時，要充分保證設備密閉性，需要有緊急處理預案;目前國內及國外的密閉膠囊填充系統還需要進一步在實際應用中進行不斷改進，保證密閉性能的同時提高設備的可操作性以及生產效率。

　　本文作者就職于山東新馬制藥裝備有限公司。