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作者：pontifex 來(lái)源：蒲公英

最近關(guān)于造假、舉報(bào)的話題和議論很多，實(shí)際工藝與注冊(cè)工藝不一致的問(wèn)題又被屢屢提及。造假論形式及原因有很多種，象偷工減料、以次充好等為了特殊目的的造假不在本貼討論范圍之內(nèi)。

本文僅針對(duì)由于歷史原因，實(shí)際工藝與注冊(cè)工藝不一致的情況，這種情況的普遍性，已經(jīng)成為行業(yè)的一種陳疴，因?yàn)殡y以治療，所以整個(gè)行業(yè)（包括企業(yè)和主管部門）都在拖延，沒(méi)有切實(shí)有效的辦法及勇氣去解決；但這個(gè)不治又不行，遲早需要來(lái)一次刮骨療傷。

本文的目的不是評(píng)論，是想探討解決問(wèn)題的辦法。覺(jué)得我說(shuō)的不對(duì)，請(qǐng)?zhí)峁┠愕南敕?，覺(jué)得我說(shuō)的路子有道理，歡迎補(bǔ)充完善。

一、背景

該問(wèn)題主要存在于早期批準(zhǔn)的品種，07年以后報(bào)批的品種大有改觀，隨著這幾年行業(yè)的規(guī)范、監(jiān)管的趨嚴(yán)，新報(bào)批的品種存在這個(gè)問(wèn)題的幾率越來(lái)越小。早期品種出現(xiàn)這個(gè)問(wèn)題的主要原因有兩種：

1、注冊(cè)申報(bào)的工藝本來(lái)就是假的。在那個(gè)特殊歷史時(shí)期，報(bào)批產(chǎn)品是很瘋狂的，很多是全靠編資料上報(bào)，報(bào)上去之后再研究工藝，這種工藝是編的，根本做不出來(lái)合格的產(chǎn)品；還有自己有真工藝但是故意編假的上報(bào)，為什么呢？舉一個(gè)道聽(tīng)途說(shuō)來(lái)的例子，A企業(yè)報(bào)上去一個(gè)品種，其資料被一夜之間全套復(fù)制，B企業(yè)稍調(diào)整后也申報(bào)，最后B企業(yè)先獲得了批件。所以A即使有真工藝也不報(bào)。

2、隨著技術(shù)進(jìn)步、設(shè)備改進(jìn)，工藝不斷調(diào)整，但是因?yàn)樽兏睦щy，沒(méi)有去申請(qǐng)，結(jié)果時(shí)間長(zhǎng)了，工藝越變跟原來(lái)的差距越大。

說(shuō)到這里，有人可能會(huì)說(shuō)了，活該，都是企業(yè)自己做的孽，怨不得別人。咱們?cè)谶@里不評(píng)論是不是活該，只是說(shuō)因?yàn)榉N種原因，存在現(xiàn)在的問(wèn)題，接下來(lái)好想想怎么解決問(wèn)題。

二、藥監(jiān)部門的努力

這個(gè)陳疴除了新入行的人，大多數(shù)行業(yè)內(nèi)的人都清楚，企業(yè)清楚、藥監(jiān)部門也清楚。過(guò)去這些年，為了解決這個(gè)問(wèn)題，藥監(jiān)部門也做出過(guò)努力和嘗試。我所知道的有三次：

1、第一次是2007年左右，做過(guò)注射劑的工藝核查。那一次核查，我記得當(dāng)時(shí)來(lái)核查的老師明確地說(shuō)了兩層意思：

①工藝處方如實(shí)上報(bào)，以后檢查以此次上報(bào)的版本為準(zhǔn)；

②上報(bào)的也要與原來(lái)的做對(duì)比，沒(méi)有明顯變化的他們有權(quán)利簽字認(rèn)可，但是比較大的變化，比如處方變化、工藝的重大變化，他們沒(méi)有能力認(rèn)可，要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)到國(guó)家去批。

所以那次核查解決了部分問(wèn)題，比如原注冊(cè)工藝寫(xiě)的比較模糊的地方，你按真實(shí)的報(bào)上去也就捋順了。舉個(gè)嚴(yán)重的例子，原注冊(cè)工藝過(guò)程中寫(xiě)到用緩沖溶液，沒(méi)寫(xiě)用什么緩沖溶液，但是原來(lái)報(bào)的生產(chǎn)記錄里編的是磷酸鹽，你實(shí)際用的是醋酸鹽，這次你說(shuō)我細(xì)化一下，明確下用醋酸鹽，因?yàn)榕c原來(lái)的注冊(cè)工藝資料部分不沖突，就可以撥亂反正，恢復(fù)真實(shí)的工藝了。

但是真實(shí)處方與注冊(cè)處方不同就解決不了，你寫(xiě)的現(xiàn)行工藝處方與注冊(cè)的差太大肯定要補(bǔ)充申請(qǐng)，所以估計(jì)許多企業(yè)還是按照跟注冊(cè)的一致寫(xiě)的假的。所以最終這次核查解決了部分問(wèn)題，沒(méi)能根治。

2、第二次是2016年。

國(guó)家局有意向解決這個(gè)問(wèn)題，還出了個(gè)征求意見(jiàn)稿，但是后來(lái)沒(méi)下文了。估計(jì)是難度太大，進(jìn)行不下去。為什么難度大？因?yàn)榛镜乃悸泛?007年那一次一樣，太過(guò)保守。看看當(dāng)時(shí)的描述：“發(fā)生過(guò)影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，但生產(chǎn)企業(yè)能夠確保產(chǎn)品安全有效的，符合下列情形的，可以暫不停產(chǎn)，但需要按本公告要求提出相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)。

（一）相關(guān)品種在《藥品注冊(cè)管理辦法》2007年修訂實(shí)施前已經(jīng)發(fā)生影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，此后一直正常生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定且未發(fā)現(xiàn)安全性和有效性問(wèn)題的；

（二）相關(guān)品種發(fā)生影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，變更后的生產(chǎn)工藝屬于技術(shù)進(jìn)步或創(chuàng)新的”。這個(gè)原則是一貫的，但是在執(zhí)行上最大的問(wèn)題是會(huì)遇到一個(gè)死循環(huán)。比如說(shuō)企業(yè)注冊(cè)工藝處方是A，實(shí)際工藝處方是B，但是為了保證日常的合規(guī)，日常記錄顯示的是A。現(xiàn)在說(shuō)你能證明以前由A變成B了，后來(lái)一直按B生產(chǎn)沒(méi)有問(wèn)題或者按B生產(chǎn)比以前更好，可以補(bǔ)充申請(qǐng)，主管部門會(huì)給予認(rèn)可。但是怎么證明？要知道企業(yè)雖然按B做的，但是體現(xiàn)的都是A，拿什么證明？空口說(shuō)白話嗎？而且體現(xiàn)的是按A生產(chǎn)的好好的，那你變成B的理由呢，雖然大家明白，但是既然補(bǔ)充申請(qǐng)，總得有說(shuō)得過(guò)去的理由吧。這是一個(gè)無(wú)解的扣。

3、第三次是這兩年出臺(tái)的一系列倒逼政策，比如加強(qiáng)工藝一致性檢查力度、仿制藥一次性評(píng)價(jià)等，這些是水磨工夫活，工作做的過(guò)程中逐漸地解決問(wèn)題，解決不了就淘汰。

但是加強(qiáng)檢查力度查到一個(gè)殺一個(gè)的做法是屬于看到病人把病人殺了的做法，不是解決問(wèn)題。想通過(guò)這種壓力逼企業(yè)報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，一方面配套的審評(píng)解決了嗎？另一方面又繞到了前兩次的那個(gè)悖論上來(lái)了，補(bǔ)充申請(qǐng)要做變更前后對(duì)比，假的怎么比？一致性評(píng)價(jià)不錯(cuò)，通過(guò)的這個(gè)問(wèn)題自然而然就解決了，但是時(shí)間周期太長(zhǎng)。這個(gè)大雷還一直在企業(yè)懷里抱著，不知道什么時(shí)候引爆，引爆就炸到一大片，包括監(jiān)管部門。而且這個(gè)問(wèn)題就像主管部門的傷疤，時(shí)不時(shí)被戳兩下，難受的很。

所以，還是有必要想辦法盡快解決。

三、怎么解決

有繞不開(kāi)的死循環(huán)存在，要想解決，就不能再遮遮掩掩，得跳出“你得給我一個(gè)臺(tái)階”的思維定式，鼓起勇氣，直面這種現(xiàn)狀，明明白白就是要解決這個(gè)歷史問(wèn)題。

怎么解決？需要靠大家的智慧共同想辦法。個(gè)人的一點(diǎn)想法是分兩各階段來(lái)做，第一階段先以能夠動(dòng)態(tài)生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品為最基本的目標(biāo)，對(duì)真實(shí)工藝處方備個(gè)案，第二階段結(jié)合一致性評(píng)價(jià)做后續(xù)完善：

第一階段：如實(shí)上報(bào)真實(shí)工藝，申請(qǐng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)核查并抽樣檢驗(yàn)。

破解死循環(huán)，企業(yè)說(shuō)“我一直這么做的，但是沒(méi)東西證明”，所以本階段的基本目標(biāo)，企業(yè)起碼需要證明按你說(shuō)的真實(shí)工藝能穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，至于進(jìn)一步的質(zhì)量方面工作，在下一階段。這一階段結(jié)束，通過(guò)的品種發(fā)給B版本再注冊(cè)批件（假設(shè)咱們現(xiàn)在正常發(fā)的是A版本），完成第二階段的工作的換發(fā)C版本再注冊(cè)批件。

這么做的優(yōu)點(diǎn)：這么做可以快速撥亂反正，通過(guò)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)抽樣、減少渾水摸魚(yú)的機(jī)會(huì)，順便淘汰一些不穩(wěn)定的真正有問(wèn)題的工藝和產(chǎn)品。

會(huì)遇到的問(wèn)題：忙不過(guò)來(lái)：品種多，人員少。

品種多可以分階段做，將基藥先做、企業(yè)常生產(chǎn)品種先做，不常生產(chǎn)的品種理他干嘛，先放一邊;人員少調(diào)動(dòng)全國(guó)藥監(jiān)、藥檢人員，甚至引入第三方，為了保證效果，實(shí)行終身問(wèn)責(zé)。

對(duì)于常生產(chǎn)的品種，這一階段工作的完成應(yīng)該不需要太久吧，2、3年差不多？（沒(méi)科學(xué)數(shù)據(jù)評(píng)測(cè)，估的）但是能在短期內(nèi)將主要矛盾解決大半。

第二階段：進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，深入解決安全性、有效性及質(zhì)量可控性問(wèn)題。

完成換新注冊(cè)證，在藥品招標(biāo)銷售、使用環(huán)節(jié)，對(duì)不同版本的注冊(cè)批件和再注冊(cè)批件區(qū)別對(duì)待，有幾家C證的不用B證的，沒(méi)有C證、有幾家B證的不用A證的，倒逼企業(yè)加快推進(jìn)。

以上為一點(diǎn)淺見(jiàn)，主要是想說(shuō)，回避問(wèn)題不是出路，早晚要解決，早點(diǎn)解決早點(diǎn)理順這團(tuán)亂麻，以后生產(chǎn)企業(yè)老老實(shí)實(shí)、開(kāi)開(kāi)心心生產(chǎn)、如實(shí)記錄（那種想歪招干壞事的除外），監(jiān)管部門順順當(dāng)當(dāng)檢查，也不用糾結(jié)對(duì)這種歷史頑疾應(yīng)該如何對(duì)待、如何處理，多好啊。但是解決問(wèn)題需要想出辦法，這就需要大家的智慧，我拋塊破磚，引引玉。