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　　作者：Brendan Fay，IPS - Integrated Project Services，LLC

　　部分無菌加工技巧

　　有許多藥物制造的應用，其中小批量常見：專業藥物，高價值藥物，基因療法，細胞療法，復合，過敏提取物等。作為生物技術，對高效無菌填充能力和技術的需求也在增加。工業及其創新療法的范圍從細胞療法和CRISPR技術擴展。過去，標準供應商設備產品包括自動灌裝線，每分鐘輸出50個或更多容器。然而，當總批量（1,000,100或甚至10個總塊）太小而無法證明自動灌裝生產線的合理性時，就會出現復雜情況。隨著加工需求的變化，許多供應商現在提供加工小批量的設備。

　　自動灌裝生產線擅長以高效的方式生產大量優質產品。這種效率和高產量缺乏靈活性和高資本成本。自動灌裝生產線上的操作程序由于其大尺寸，復雜的機構和眾多的更換部件而具有較長的轉換時間。此外還需耗時的生產線清理和清潔以及RABS消毒或隔離器周轉，以備下一批生產。

　　設計灌裝線的常用經驗法則是80％的利用率目標。這考慮了產品填充（PF）和灌裝線轉換，包括填充后環境監測（EM），生產線清理（LC），機器故障（MB），生產線擦除（LWD），更改格式部件（CFP） ，最后一行擦除（FLWD）和隔離器周轉（ITA）。

　　在小批量或低輸出情況下，相對于產品填充持續時間的長轉換時間將導致機器利用率和填充經濟性差，因為機器必須在每個小批量之間進行完全轉換。大多數在第1階段和第2階段臨床試驗中使用藥物的公司都使用合同制造組織（CMO），并且對其服務收取的費用不成比例。手動無菌處理（MAP）是這些方案的解決方法。

　　盡管運營商在這種方法中發揮了核心作用，但仍必須遵循cGMP。由于生產套件中最可能的產品污染源來自操作員，因此必須盡可能將操作員與操作分開。如果操作員是任何手動無菌過程的核心組成部分，該怎么做？有幾種設備選項可以改進無菌技術（下面的圖1和圖2）。

　　圖1：AST容器灌裝系統（L），樣品瓶密封系統（C）和容器封閉系統（R）

　　圖2：Bausch & Stroebel EDM3611灌裝機（L）和HV510旋蓋機（R）

　　MAP的典型訓練操作員吞吐量為1至20 cpm。運營商將使用以下操作序列：

　　由于MAP設備使用很少的格式部件（如果有的話），因此很容易在容器尺寸和類型之間進行更改。該設備可容納任何尺寸的小瓶，以及藥筒，靜脈注射袋，注射器，甚至新型發育容器。手動無菌處理還支持使用預滅菌組件，這進一步降低了資金成本和設施占地面積，因為不需要昂貴的組件清洗器和去除熱原的加熱爐。

　　MAP可以在層流罩（LFH），生物安全柜（BSC）或隔離器內執行，基于應用，產品特性，所需的保護水平和項目成本限制。表1列出了這些密封外殼的應用摘要。

　　表1：收容箱應用摘要

　　最低建議是使用層流罩進行手動無菌處理操作。需要0.36至0.45 m / s的向下氣流速度才能滿足歐盟的指導要求，并且必須建立系統以防止GMP填充室內的壓力波動影響LFH的處理空間。 LFH主要用于保護產品，這意味著它們的使用僅限于對操作員沒有風險的產品。從水平（空氣從后向前流動）或垂直（空氣從頂部流到底部，優選路徑）的空氣供應的流動路徑LFH將操作者和環境暴露給產品。來自LFH的氣流禁止在需要產品隔離時使用。

　　“BSC旨在在遵循適當的實踐和程序時提供人員，環境和產品保護。”隨著BSC的分類增加，對操作員，產品和環境的控制和保護水平也會提高。根據分類，BSC遏制范圍可以從下拉窗扇（I類）到氣密外殼（III類）。 LFH和BSC之間的另一個區別是氣流路徑。 BSC通過HEPA過濾器從房間吸入空氣并進入機柜的處理空間。沒有空氣從操作員的方向離開機柜。排出的空氣經過HEPA過濾，可以再循環到室內或從建筑物中導出（用于強效，有毒或溶劑型材料）。

　　為了進一步增強手動無菌灌裝操作的無菌保證，封閉式生物安全柜（BSC III級）或模塊化VHP隔離器是更先進的設備選擇。這些選項可確保操作員隔離，因為該過程將在通過手套端口進入的密封腔室內進行。模塊化VHP隔離器（如SKANFOG®PURE）更進一步，為批次之間的操作室提供經過驗證的凈化循環。在LFH，BSC或隔離器內部實施連續顆粒監測將在環境受到損害且產品因空氣質量無法預料的惡化而面臨污染風險時發出警告。

　　由于外殼的剛性和運動限制，隔離器對于大多數加工可能是禁止的。但是，隔離器可以最大限度地降低加工產品的整體風險，并最大限度地保護操作員。隔離器的設計允許放置在較低區域分類（C級或D級），而LFH和I級BSC需要B級房間背景。

　　圖3：帶有灌裝和封蓋設備的層流罩或生物安全柜“模塊”

　　這種設備有一些與設施有關的問題。 LFH或BSC內的填充和容器封閉設備創建了一個多功能的“模塊”（上圖3）。該模塊允許多個LFH或BSC位于單個填充套件中（圖4，下方）。

　　PDA技術報告：手動無菌過程的推薦實踐中介紹了手動無菌處理的推薦總體操作方法和技術。一個重要的操作技術是確保“主要操作員在A級環境中執行關鍵的無菌操作，并且輔助操作員協助引入/移除A級環境中的物品以確保主要操作員的手保持在任何時候都是甲級環境。這種安排可以防止操作員的手套/有雙手反復離開和重新進入甲級空間，這會增加污染的風險。 III類BSC或隔離器不涉及這樣的處理問題，因為它們是氣密的并且通過手套端口進行操作。

　　圖4：手動無菌處理平面圖（L）和填充套件（R）的示例

　　一旦容器加蓋或關閉，就可以放松操作和環境要求。在準備用于檢查，貼標簽，包裝和運輸的容器時，這允許不太嚴格的程序。自動檢測機器與自動灌裝機的原因大致相同：資本成本高，利用率低。有兩種潛在的檢查選項：手動和半自動（圖5，下圖）。一個在另一個上的選擇最終歸結為所需的吞吐量。

　　圖5：博世MIH-LX手動檢查臺（L）和Seidenader V90半自動檢測機（R）

　　在權衡運營和產品約束時，即批量大小，集裝箱吞吐量，單位成本，設備利用率，設施占地面積和每平方英尺成本，重要的是要考慮所有可用的選項，以便為其提供最有效的處理方法。產品制造商，重要的是，為患者提供最優質的產品。許多人可能會認為手動無菌處理是最后的手段，但在某些情況下，它可能是最好的方法。