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編者按： 在專科藥和生物技術領域，擁有超過 20 年銷售經驗的 Corey Davis 博士現專注于阿片類流行危機對美國的影響以及非阿片類藥物替代治療疼痛的發展。Davis 博士目前是 Seaport Global Securities 股票研究部的總經理。

對于這個行業的研發狀況，Davis 博士表示，生物技術公司和醫藥公司希望醫療健康提供方和保險公司擱置廉價而有效的阿片類止痛藥，而支持新的、更昂貴的非阿片類藥物，但這條說服之路非常的艱辛。 Davis 博士說，生物技術和醫藥公司的一個關鍵目標是，解決阿片類藥物所造成的醫療健康系統的總體負擔，不僅是與成癮性相關的巨額費用，還應包括手術后因阿片類藥物所產生的副作用如鎮靜，呼吸抑制和便秘等，而在醫院進行額外治療的成本。 

Davis 博士于 2017 年 12 月加入 Seaport Global，之前他任職于 HC Wainwright ＆ Co.。他還在 Canaccord Genuity 度過了兩年，在 Jefferies 度過了四年，在 Natixis Bleichroeder 度過了三年。他于 1997 年在 Hambrecht ＆ Quist 開始他的職業生涯，該公司后被摩根大通收購，他在那里工作了九年。 

近日，Davis 博士接受了藥明康德的專訪，與我們共同探討了生物技術和醫藥公司開發非阿片類止痛藥所取得的重大進展，以及整體醫療體系在減少阿片類藥物使用方面所取得的成果。

藥明康德：為什么醫藥行業在開發阿片類止痛藥有效替代品方面進展緩慢？

Corey Davis 博士：直到最近，也還沒有開發替代品的緊迫感。最近，我是指過去 5 年左右。阿片類流行危機越來越老生常談，且引起了媒體的關注，這是一個巨大的問題。從社會角度看，開發阿片類替代品的緊迫感已經提高。但是，除非有經濟刺激，否則藥物不會得到開發。

要更具體地回答這個問題，可能有 10 個不同的原因。首先，阿片類藥物從效力的角度來說，非常適合緩解疼痛，然而在安全性方面很糟糕。但這很難與阿片類藥物的療效相抗衡。醫藥公司已經廣泛研究其替代品。最理想的狀況是，開發一種藥物，其具有阿片類藥物的效力及安慰劑的副作用。

但其他原因是，臨床試驗因為一系列不同的原因，不僅難以開展，而且難以取得成功。有一個非常高的安慰劑率。在過去 10 年中，疼痛試驗中的安慰劑率一直在增加，而疼痛試驗中的藥效保持不變。所以，兩者之間的區域變得更難以梳理。

另一個原因是，與其他疾病終點不同，疼痛是完全主觀的。沒有疼痛的替代性指標，沒有可以測量的生物標志物。這完全取決于患者對自己疼痛的評價。

無論是在考慮癌癥疼痛，由炎癥或組織損傷引起的疼痛，還是神經性疼痛，偏頭痛，腸易激綜合征疼痛或纖維肌痛，都存在巨大的不同疼痛狀況的異質性。每個人都有不同的病理生理學，因此當嘗試進行疼痛臨床試驗時，并不一定適合所有人。3 期試驗的失敗率很高，回過頭看，臨床前模型也許可以更好，尤其是與其他領域相比。

最重要的是，相對于便宜的類阿片類藥物，支付方和保險公司幾乎沒有優先考慮任何新型止痛藥物的高價溢價。所以，這又減少了醫藥公司的動力。此外，還有大量的新聞，援引了保險公司拒絕償付具有較低成癮性風險和其他副作用的新品牌藥的報道。

所以，盡管事實上這是最大的單一藥品市場，但沒有新型止痛藥物的涌入。我認為這種情況正在發生變化，但距離實現我們的目標，還要好幾年的時間。

藥明康德：開發非阿片類藥物有哪些科學和監管方面的挑戰？

Corey Davis 博士：首先，我會說確定靶點可能不是一個挑戰。也許已知的靶點不會成為可藥用靶點，但有很多靶點，至少有新藥的假設靶點，如不同的離子通道，大麻素受體，NGF（神經生長因子）和大量的 GCPRs（G 蛋白偶聯受體）。

因此，除了靶點之外，需要的第二個科學研究是，根據動物模型開發更好的臨床前模型，這些模型更能預測這些藥物在人體內的行為，因為我們已經知道在臨床前試驗中起作用的那些藥物，在人體中根本不起作用，反之亦然。

我要說的第三點是，找到可靠的替代生物標志物（如炎癥信號），肯定有助于消除臨床試驗中使用的終點的一些主觀性。第四個是，在臨床試驗設計中使用各種工具，最小化安慰劑反應，這種變化也會成為這個問題的一部分，也是監管的障礙和挑戰。

談到了監管方面的障礙，但具體而言，這些挑戰將是諸如主要臨床終點的選擇。他們非常標準化，但他們可以變得更好。例如，FDA 似乎更傾向于將“反應者分析”作為主要終點，而不是對從基線到終點的平均疼痛評分差異的分析。這不僅可以為醫療機構提供更多的信息，而且可以幫助臨床醫生查看疼痛評分有一定比例變化的患者比例。因此，這有助于書寫標簽，如果提供反應者分析，還有助于告知臨床醫生患者可以預期的結果。

其他項目包括（臨床試驗的）足夠的動力，并為所需的適應癥選擇合適的患者人群。例如，在臨床試驗中，接受阿片類藥物的患者表現與不用阿片類藥物的患者不同。

正如我所提到的，不同類型的疼痛并不都具有相同的病理生理學，因此必須確保所看的適應癥入組了適當的患者——并排除患有不同形式疼痛的患者。如果該癥狀只是慢性疼痛，請確保使用恰當的模型。這個使用過程已經相當標準化，比如對于急性術后疼痛是因為拇囊炎切除術，對于慢性疼痛是因為骨關節炎或背痛。但仔細選擇適當的患者人群，對于臨床試驗的成功和監管都是至關重要的。

藥明康德：非阿片類藥物戰略在未來 5 到 10 年會如何演變？進入這一領域的公司數量是否會增加？

Corey Davis 博士：推動新藥開發最大的動力就是臨床需求，其次是經濟刺激，以及多達 10% 到 40% 的公眾患有慢性疼痛。每年開出超過 2.5 億個止痛藥的處方。據我所知，就數量而言，這仍是單一最大的醫藥市場。

最終用戶的需求顯然存在。人們總是會遭受疼痛，需要接受治療。因此，下一個重要步驟是，保險公司愿意為新藥進行償付，以確保經濟刺激的完整性。隨著來自政治方面，來自社會前沿的壓力越來越大——要求阿片類藥物進入更好層次的報銷，這將增加醫藥公司進入該領域的動力。

在過去的 20 年中，出現了很多現有藥物的新配方，而不是新分子。我認為這將會發生巨大的改變，因為這些新配方實際上并不具有創新性。我認為只要需求在那里，并且獲得治療報銷的經濟刺激獲得批準，就會有公司進入該領域，且所有的事情都將朝著正確的方向發展。

藥明康德：有多少非阿片類藥物正在研發中？

Corey Davis 博士：2018 年 2 月，生物技術創新組織（Biotechnology Innovation Organization）發表了一篇名為“Pain and Addiction Therapeutics”的論文，這是最好的來源。他們展示了在新藥申請（NDA）或生物制品許可申請（BLA）階段的四種新型非阿片類藥物，3 期臨床階段的 21 種，2 期臨床的 49 種，以及 1 期臨床階段的 35 種藥物。所以，新型非阿片類藥物有非常多的臨床后期階段化合物。

藥明康德：開發有效的非阿片類藥物需要哪些科學進展？

Corey Davis 博士：很多科學其實我們都明白，但需要澄清是，這與腫瘤學的一些科學進展不同。免疫腫瘤學正在迅猛發展，在此之前，研發需要取得進展。跨越了這個障礙，于是免疫腫瘤學領域現在爆發了。

我所提到的一些科學，比如，澄清更多的靶點，只要那里有靶點，我們總能夠找到。一個例子是 CGRPs（降鈣素基因相關肽），它們在偏頭痛中是相當新的，其中有一些可能在未來的一兩年內上市。這是識別靶點和該類藥物在科學方面的一大進步。

輝瑞和禮來公司擁有的 NGF 受體阻斷劑（tanezumab，目前正在等待最終的 3 期臨床數據，該數據來自 7,000 名患者所參與的 6 項研究）是新靶點的一個很好的例子，也是新一類藥物。這類藥物受到罕見的關節損傷和周圍神經系統副作用的困擾，所以仍然是一個高風險的領域。

正如我之前提到的，我確實認為我們需要更好的臨床前模型，但醫藥公司和科學家已經詳盡地研究了這些模型，所以我不知道我們是否能夠對此抱有希望。我還提到了更可靠的替代標記物。人們也一直在尋找這些標記物，但無濟于事。所以，我不確定在科學前沿方面還有哪些可以做和將可以做的，以幫助我們推動這些新藥的開發。

藥明康德：是否應該有更多的激勵措施來開發非阿片類止痛藥？如果是，您會什么建議？

Corey Davis 博士：是的，我們需要更多的激勵措施。但是，財政刺激措施是獲得藥物開發的關鍵誘因。如果財政不到位，那歷史經驗表明，有前途的計劃都永遠不會找到必要的投資。FDA 的孤兒藥法案是確保為罕見病開發有效的療法而制定的最佳立法之一。在許多情況下，這些藥物可以挽救患者的生命，如果沒有經濟刺激措施，孤兒藥肯定不會發展起來。

因此，如果立法者推動創造性立法來幫助抗擊阿片類藥物流行危機，那么現有工具可以幫助公司開發新型止痛藥。事實上，目前在眾議院能源和商務委員會內有 64 項擬議法案在美國國會討論。

保險公司的壓力在于，為這些新藥進行與市場上銷售了幾十年、便宜的阿片類藥物同等水平的償付。這是真正所需的。如果這一點沒有改變，藥物就不會得到開發。

有一家名為 Pacira Pharmaceuticals 的公司重新配方了一種老式的短效藥物布比卡因（bupivacaine），以制造一種名為 Exparel 的長效型藥物。這是一種麻醉劑，不是鎮痛劑。當把術后 Exparel 的標簽價格（300 美元）與泵中的廉價液體嗎啡價格比較時，嗎啡的成本幾乎可以忽略不計。

但是當把所有可能的成本考慮在內時，比如盡早讓患者離開醫院，讓他們早點走動，并避免急性和慢性使用阿片類藥物所造成的嚴重風險，Exparel 已被證明具有成本效益，因為它具有可靠的阿片類風險豁免效應。這是一個強有力的論據，直接到達管理執行層，他們可以更好地評估不具有阿片類風險的替代品對整個體系的益處。

這些財政激勵措施并非立即見效，醫藥公司正協同政策制定者及醫院系統一起來證明非阿片類藥物的成本效益，因此，非阿片類藥物正在緩慢地得到認可。

藥明康德：把非阿片類藥物帶給患者需要什么樣的合作伙伴關系？傳統的生物技術 - 醫藥合作伙伴關系模式是否仍然相關？

Corey Davis 博士：是的，這個傳統的醫藥生物技術合作伙伴模式在每個治療領域都存在。事實證明，大多數創新都是在較小的、更具創業精神的企業中發生的。這種狀況還將延續。

例如，Nektar 公司有一種藥物 NKTR-181，該藥物是在 FDA 建檔的慢性疼痛治療藥物。該藥物對傳統阿片類藥物進行了微調整，并且已被證明具有較低的濫用性。該公司正在積極尋求合作伙伴，以幫助其產品的推廣。

再以 Cara Therapeutics 公司為例，該公司正在開發一種代號為 CR845（一種κ阿片受體激動劑）的藥物。該藥物一直處于疼痛和瘙癢適應癥的臨床晚期試驗階段。在臨床 2 期慢性疼痛的研究中，845 口服版本未能與安慰劑分開，即使很明顯與基線存在差異。但具有強大的安慰劑效應不允許（試驗）清除藥物效應。對于慢性疼痛適應癥，可能不會有任何進一步的研究，因為 Cara 的研究發現，該藥物治療與腎病相關的瘙癢非常有效，也可能是肝病相關的瘙癢和特應性皮炎相關的瘙癢癥。

所以，這是一種正在開發用于治療疼痛的止痛藥，但并沒有奏效，所以該公司正在改變方向，轉向另一種瘙癢癥。回到合作伙伴關系，對于一些較小的領域（如瘙癢癥），Cara 不需要合作伙伴。最終，公司可能需要合作伙伴來推廣該藥物，但合作伙伴所能提供的最重要的是資金，其次是商業基礎設施。

藥明康德：哪些生物技術公司正在率先開發非阿片類藥物？

Corey Davis 博士：比如，剛剛提到的 Cara。Nektar 是另一個有臨床晚期階段在研藥物的公司。Pacira 與 Exparel 也是率先開發非阿片類藥物的公司。Heron Therapeutics 公司還在開發延遲釋放布比卡因用于治療手術后疼痛，該研究比 Pacira 的晚了六年，但有一些不同的特征。Trevena 在開發研究傳統阿片類藥物的微調整，適用于術后疼痛。

大型醫藥公司輝瑞和禮來有 tanezumab 治療慢性疼痛。安進，Teva Pharmaceuticals，艾爾建和禮來，都在開發治療偏頭痛的 CGRP 藥物。

我認為現在就對一些從事非阿片類藥物研究的小公司做出結論還為時過早，因為要確定某些事情之前，必須完成一項控制良好的 2 期臨床試驗。

藥明康德：阿片類藥物在治療疼痛方面是否還有一席之地，還是應該逐步淘汰？

Corey Davis 博士：我的答案是不應該淘汰。我相信其他人會有不同的答案，那些人或許有朋友或者親人沉迷阿片類藥物的可怕經歷。這是一個非常困難的問題。

我認為，如果全面取消阿片類藥物，那將會給很多患者帶來傷害。當然，阿片類藥物應該更加受到控制。要做到這一點，就是開發出可用的替代品。

正確的做法是有其他的治療選擇，這樣患者可以減少對阿片類藥物的依賴，且仍然能有效緩解疼痛。比如，一個 16 到 22 歲的孩子因為運動而受傷，他從未服用過阿片類藥物，但因為相關的手術治療，結果在日常的醫療過程中對阿片類藥物上癮。所以，應該盡量減少阿片類藥物的使用，而不是完全消除阿片類藥物的可用性。

藥明康德：非阿片類藥物如何影響醫療體系？會有大量的成本節省嗎？

Corey Davis 博士：有一種短視的觀點，是把一種新藥的成本與傳統的、高度通用的藥物成本相比較。顯而易見，這樣的比較沒有節省成本。

事實上，結果可能完全相反，這取決于創新產品所能提供的優勢。便宜的阿片類仿制藥很難被打敗，特別是因為它們相當有效。但是，當從醫療健康系統的整體負擔出發，而不僅是阿片類藥物的濫用問題，那么就可以在三個方面有巨大的節省：直接的醫療健康，工作場所和刑事司法系統。直接的醫療健康項目，如減少外科手術后住院天數，治療與阿片類藥物相關的副作用，如呼吸抑制、鎮靜和摔倒、便秘以及過量服用。工作場所指的是，損失的工作時間和因治療或成癮而導致的生產力損失。最后，刑事司法系統的阿片類成癮性代價是天文數字，但難以量化。

另一方面，阿片類藥物引起的便秘是一種新的 FDA 批準的適應癥。所以，如果你避免使用阿片類藥物，你不必為此而治療便秘。看醫生和住院是很大一部分醫療健康系統的支出。如果可以通過開發更有效的止痛治療來減少這兩件事情，那么可以節省大量的資金。

所以，對于這個問題的直接答案是肯定的，絕對會節省大量成本，但需要在整個系統中，通盤考慮問題。

本文轉載自：藥明康德