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美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì) (AACR)2018 年度會(huì)議，于當(dāng)?shù)貢r(shí)間 4 月 14-18 日在美國(guó)芝加哥市舉行。在本屆 AACR 年會(huì)，來(lái)自美國(guó)哈佛大學(xué)的劉小樂(lè)教授 (Dr. Shirley Liu) 成為 AACR 歷史上首位在主會(huì)議上發(fā)表演講的華人女性科學(xué)家。

劉小樂(lè)教授在演講中，闡述了基于大數(shù)據(jù)挖掘在腫瘤免疫機(jī)制和免疫治療應(yīng)用中的關(guān)鍵作用。劉小樂(lè)教授曾于美國(guó)斯坦福大學(xué)獲得博士學(xué)位，后成為哈佛大學(xué)和 Dana-Farber 癌癥研究所終身正教授，是世界腫瘤功能基因組學(xué)和生物信息學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍科學(xué)家。

美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì) (AACR)2018 年度會(huì)議，于當(dāng)?shù)貢r(shí)間 4 月 14-18 日在美國(guó)芝加哥市舉行。成立于 1907 年的 AACR 是當(dāng)今世界腫瘤研究領(lǐng)域最權(quán)威的機(jī)構(gòu)，AACR 的年會(huì)也是腫瘤研究與治療領(lǐng)域最重要的全球性會(huì)議，今年更是吸引了超過(guò) 2 萬(wàn)名來(lái)自世界各地的參會(huì)者。AACR 的主會(huì)議演講 (Plenary Session) 作為 AACR 年會(huì)的核心部分，在腫瘤研究最熱門的領(lǐng)域，僅邀請(qǐng)少數(shù)頂尖科學(xué)家做主題報(bào)告，此前一直難見(jiàn)華人學(xué)者的身影。在本屆 AACR 年會(huì)，來(lái)自美國(guó)哈佛大學(xué)及 Dana-Farber 癌癥研究所的劉小樂(lè)教授 (Dr. Shirley Liu) 成為 AACR 歷史上首位在主會(huì)議上發(fā)表演講的華人女性科學(xué)家。此前曾在 2016 年發(fā)表大會(huì)上演講的華人是 CRISPR 基因編輯技術(shù)的主要發(fā)明人，麻省理工學(xué)院的張鋒教授。

近幾年來(lái)，腫瘤免疫治療技術(shù)和藥物 (Immuno-Oncology, IO) 有了突破性進(jìn)展，而與此同時(shí)，對(duì)于腫瘤免疫機(jī)制理解的不足，也導(dǎo)致了一些免疫治療藥物臨床試驗(yàn)的失敗。對(duì)此，腫瘤免疫基因組學(xué) (immunogenomics) 上的大數(shù)據(jù)挖掘作為解決該問(wèn)題的突破口，現(xiàn)已成為腫瘤免疫領(lǐng)域的重要熱點(diǎn)。身為國(guó)際腫瘤免疫基因組學(xué)和生物信息學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，哈佛大學(xué)華人教授劉小樂(lè)受到 AACR 大會(huì)邀請(qǐng)，演講主題為“Mining and integrating large-scale tumor molecular profiles to inform cancer immunology and immunotherapy”。劉小樂(lè)教授將大規(guī)模公共轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘，應(yīng)用于癌癥免疫研究與癌癥免疫治療的新發(fā)現(xiàn)。為深入理解大數(shù)據(jù)挖掘和腫瘤免疫基因組學(xué) (immunogenomics) 在免疫治療研發(fā)中的關(guān)鍵作用，筆者對(duì)演講內(nèi)容作了如下總結(jié)。

劉小樂(lè)教授的演講中，以轉(zhuǎn)錄組 RNA-seq 大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，介紹了她的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的三項(xiàng)重要算法研究成果，分別是 TIMER、TRUST 和 TIDE，從三個(gè)維度理解腫瘤免疫基因組學(xué) (immunogenomics) 在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用。

一.TIMER 算法精準(zhǔn)確定腫瘤組織內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)度 

TIMER 算法是指“Tumor Immune Estimation Resource”，能夠從 RNA-seq 表達(dá)譜數(shù)據(jù)中，檢測(cè)和量化腫瘤組織中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的情況，由此來(lái)確定腫瘤細(xì)胞 - 免疫細(xì)胞之間的關(guān)系。劉教授團(tuán)隊(duì)分析了 TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)中上萬(wàn)個(gè)個(gè)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，利用 TIMER 算法來(lái)精準(zhǔn)量化免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的豐度, 發(fā)現(xiàn)和病人臨床信息的相關(guān)性。還發(fā)現(xiàn) TIM3 基因在一些腎癌腫瘤中，同時(shí)在腫瘤和 T 細(xì)胞都有高表達(dá)的情況，因此建議在 TIM3 抗體用藥時(shí)，針對(duì)這一現(xiàn)象在臨床病人的選擇上有所考慮。

二. TRUST 算法精準(zhǔn)鑒定腫瘤組織中的免疫組庫(kù) 

腫瘤中浸潤(rùn)的 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞，在腫瘤免疫反應(yīng)中有重要作用，但是以前從腫瘤里描繪免疫組庫(kù)是又貴又費(fèi)樣品的實(shí)驗(yàn)技術(shù)。劉教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了 TRUST 算法 (TCR Receptor Utilities for Solid Tissue)，可以從腫瘤 RNA-seq 數(shù)據(jù)中直接計(jì)算出免疫組庫(kù)信息。首先，對(duì) 30 種癌癥的上萬(wàn)個(gè)表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘后，鑒定得到了超過(guò)兩百萬(wàn)種腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞受體 (TCR) 的序列。然后，在對(duì)于 B 細(xì)胞受體 (BCR) 的研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了三千多萬(wàn)個(gè)抗體序列，揭示了腫瘤抗體進(jìn)化的強(qiáng)選擇性，并且確定了 IgG1/ 3 在 B 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫中有至關(guān)重要的作用。TRUST 算法使我們能夠高通量地精準(zhǔn)鑒定出腫瘤組織中 T 細(xì)胞受體和 B 細(xì)胞受體抗體的多樣性，預(yù)示著大數(shù)據(jù)挖掘能用于鑒定腫瘤抗原特異性 T 細(xì)胞受體和抗體，并以此為基礎(chǔ)找到新的免疫治療生物標(biāo)記和藥物。

三. TIDE 算法有效地預(yù)測(cè)病人對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效 

作為腫瘤免疫治療的明星藥物，免疫檢查點(diǎn)抑制劑最主要的缺陷是僅僅對(duì)少數(shù)病人有效。因此找到準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物 (biomarker)，對(duì)判別藥物的對(duì)病人的有效性和優(yōu)化藥物的臨床試驗(yàn)都是至關(guān)重要的。劉小樂(lè)教授介紹了她的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的 TIDE 算法（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion），通過(guò)對(duì)上百組不同腫瘤表達(dá)譜的綜合分析，找到生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。TIDE 算法的精髓是在免疫熱腫瘤里判斷 T 細(xì)胞是否衰竭，而在免疫冷腫瘤里判斷是否有三種抑制 T 細(xì)胞浸潤(rùn)的細(xì)胞，因?yàn)檫@兩類病人不太容易獲益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療。在最近發(fā)布的免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗(yàn)中，TIDE 預(yù)測(cè)效果要顯著優(yōu)于現(xiàn)有的生物標(biāo)志物，而且可以預(yù)測(cè)病人生存期。

劉教授在演講中闡述通過(guò)這三個(gè)算法在腫瘤表達(dá)譜數(shù)據(jù)的有效挖掘，能夠精準(zhǔn)地獲得大量腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫的關(guān)鍵信息，從而指導(dǎo)免疫治療。同時(shí)，劉教授還介紹了最近由美國(guó)衛(wèi)生部（NIH）發(fā)起的加速癌癥免疫治療研究的“癌癥登月計(jì)劃（Cancer Moonshot）”項(xiàng)目。本項(xiàng)目由腫瘤免疫和大數(shù)據(jù)領(lǐng)域的頂尖科學(xué)家組成，并與 11 家業(yè)界領(lǐng)先的生物制藥企業(yè)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手。劉小樂(lè)教授團(tuán)隊(duì)將在未來(lái) 5 年中，負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的腫瘤免疫治療藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)整合分析與大數(shù)據(jù)挖掘工作，目標(biāo)是找到對(duì)癌癥病人進(jìn)行免疫治療的最佳方案。

最后，劉教授展望未來(lái)，認(rèn)為靶向藥物、免疫藥物和表觀遺傳藥物作用在不同機(jī)理，將它們合理組合，很有潛力提高癌癥治療效果。隨著高通量測(cè)序成本不斷降低，腫瘤測(cè)序、CRISPR 篩選和大數(shù)據(jù)挖掘的有效應(yīng)用，將會(huì)針對(duì)每個(gè)病人的腫瘤找到個(gè)體化的最佳藥物組合，真正做到癌癥精準(zhǔn)治療而攻克癌癥。

劉小樂(lè)教授在 AACR 大會(huì)演講中提及的文章列表：

1. Li T, Fan J, Wang B, Traugh N, Chen Q, Liu S, Li B*, Liu XS*. TIMER: A web server for comprehensive analysis of tumor-infiltrating immune cells. Cancer Res 2017; 77(21):e108-110.

2. Li B#, Li T#, Pignon JC, Wang B, Wang J, Shukla SA, Dou R, Chen Q, Hodi FS, Choueiri TK, Wu C, Hacohen N, Signoretti S, Liu JS*, Liu XS*. Landscape of tumor-infiltrating T cell repertoire of human cancers. Nat Genet 2016; 48(7):725-32.

3. Li B, Severson E, Pignon JC, Zhao H, Li T, Novak J, Jiang P, Shen H, Aster JC, Rodig S, Signoretti S, Liu JS*, Liu XS*. Comprehensive analyses of tumor immunity: implications for cancer immunotherapy. Genome Biol 2016; 17:174.

4. Li B, Li T, Wang B, Dou R, Zhang J, Liu JS, Liu XS*. Ultrasensitive detection of TCR hypervariable-region sequences in solid-tissue RNA-seq data. Nat Genet 2017; 49(4):482-3.

5. Pan D#, Kobayashi A#, Jiang P#, Ferrari de Andrade L, Tay RE, Luoma A, Tsoucas D, Qiu X, Lim K, Rao P, Long HW, Yuan GC, Doench J, Brown M, Liu XS*, Wucherpfennig KW*. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing. Science 2018; Jan 4.