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 Miriam Monge和Dr. Nick Hutchinson，Sartorius Stedim Biotech

一次性使用技術用于生物工藝已超過20年之久。作為曾經取代塑料或玻璃瓶的市場空缺技術，現已發展成為工業化規模的生物制品生產商普遍使用的技術(Monge, 2016)。完全由一次性使用技術所組成的標準化工藝平臺，包含了從種子生物反應器到最終大量制劑貯存，目前已能夠用于單克隆抗體的生產，更多應用正在開發之中 (Monge, 2016)。有許多企業由于資源有限，內部生產能力的建立尚存在困難。一次性使用平臺可以減輕生物工藝設計的重擔，并提供了一種節約成本的內部開發途徑。

本文探討了一次性使用工藝平臺在更進一步簡化生物制藥生產工藝和通過縮短產品進入市場的時間、提高產品安全性和降低生產成本為藥物開發者提供顯著效益的關鍵進展。

新型開發工具可以促進生物制藥開發早期階段中一次性使用工藝的設計。ambr®250 modular 系統是一個獨特的一次性規模縮小的模型，用于快速工藝開發和優化。其基礎系統為2個生物反應器系統，可擴大至4、6或8個生物反應器配置，其中所有生物反應器工作站具有對pH、溶解氧、溫度和轉速等所有參數的完整和獨立的工藝控制。這種一次性使用生物反應器與傳感器、5個試劑貯存器和注射泵完全整合，確保其易于進行實驗設置和周期轉變。此外，這種生物反應器容器在幾何上與標準臺式生物反應器相似，確保該系統成為一種卓越的小規模模型。所有這些意味著ambr® 250 modular 系統能幫助生物工藝工程師顯著提高產能，同時無需對生物反應器或其配件進行滅菌處理。

所有基于一次性使用細胞培養的工藝均需要細胞生長培養基。細胞培養基是生產平臺總成本的一個重要組成部分，培養基的開發需要具備相當專業的知識。市場上有成品的細胞生長培養基，但這些培養基通常不能滿足特定細胞系的特殊需求。此外，它們可能將生產商束縛在單一來源的培養基供應上，無法確保生物制藥開發者獲得有專利權的配方。基于現代DOE的實驗設計與自動化、高通量細胞培養技術以及領域內技術支持相結合的培養基優化服務可以應對這些挑戰。一個近期的細胞培養基開發項目顯示，采用這種方法可以獲得最大活細胞密度提高2.5倍的配方，最終使抗體效價提高4倍。使用這些商業化的培養基優化服務可以在6個月內完成培養基和補料的開發。從而使生物制藥生產商更快地進入臨床，以及開發出產能更高的工藝。

工藝開發工具和培養基優化服務不僅能提高產品表達量，但是也提高了生物反應器內的生物量濃度。細胞濕重生物量濃度達5-10%(w/v)已變得越來越普遍。澄清技術也必須能應對工藝多樣性的挑戰。僅僅依靠工程師通過放大設備尺寸應對最差情況的傳統方式效率低且成本高。新的主體加料過濾方法可應用于一次性使用平臺工藝，用于收獲容積2000L以內的生物反應器。主體加料過濾是一種較為成熟的技術，是用于飲料和血漿成分分離工業的眾多技術之一。該技術現已用于制藥行業。用這種方法可識別細胞濕重15%以下的生物反應器，且該技術對細胞活性變化不敏感。可向混合容器內的細胞培養物中加入硅藻土等多孔助濾劑。在隨后的一次性使用過濾步驟中的上游段，生物量和助濾劑一起構成可滲透的濾餅。加入更多助濾劑可增加濾餅的滲透性，提高滲透流速。哺乳動物細胞培養中的最優硅藻土濃度與細胞濕重呈線性相關。若已知細胞濕重，則很容易計算出大規模主體加料的需求。主體加料中含有Celpure®300，一種專為生物制藥工藝設計的超純級硅藻土。

這種技術的有效性已通過試驗證明，試驗從一個1000L的生物反應器中收獲了CHO細胞2×107~3×107/mL，細胞濕重為8%。運行中需要20kg硅藻土，工藝液體流經13個過濾器單元。在加入助濾劑之后、進行過濾步驟之前，進行了低pH沉降，隨后的過濾步驟在90分鐘以內完成。

生物制藥生產商實施一次性使用工藝時所面臨的另一個挑戰是證明產品質量的一致性。過程分析技術(PAT)和基于數據的優化技術正在幫助提供更好的控制，并通往更優化的平臺。“即插即用型”完全整合式監測和控制回路是基于先進的實時分析和可放大的一次性傳感器，它可與不同生產工藝的一次性使用單元操作完全整合。例如，在上游加工過程中，可以實現生物反應器內葡萄糖水平的自動檢測和控制，并能完全整合到本地生物反應器控制系統中。此類技術能提供自動反饋控制，減少了采樣需求，可以實現夜間和周末的連續葡萄糖測定，從而提供更高的細胞培養工藝一致性。除了這種監測和控制回路外，一次性使用平臺還能從SCADA系統中受益，SCADA系統具有整合的DOE和多變量數據分析功能，從而實現批間和不同規模間的比較。這種方式使生產商能夠對培養批進行實時監測，以便進行質量可控制和早期故障檢測。

本文表明，可整合到一次性使用工藝平臺中的新技術和服務正在不斷涌現。這些方面的進展可縮短開發時間，從而生成更優化的工藝。使用培養基優化服務可提高一次性使用生物反應器中的細胞培養表達量，但這會增加收獲時的挑戰，必須從其他行業學習新的方法來解決。PAT工具已用于一次性使用操作中，能提供更佳的控制和工藝一致性。那些可能擁有有限資源進行生物工藝設計的生物制藥生產商可以從這些已經可以整合到一次性使用平臺中的創新成果中獲益。這將通過加快其進入臨床的速度、提高其產能及產品質量，以及降低前期資本支出，使其能夠與大型的、實力雄厚的行業內企業進行更有效的競爭。

應用一次性使用工藝平臺需考慮的最后一點則是合適的QC檢測策略。生物安全性分析方法提供生產期間無病毒和細菌污染的證據。藥物的生物活性鑒定可以采用結合和功能評價方法進行。由于這些測試方法變得日益復雜，藥品生產商正在尋求將分析測試服務外包給服務供應商。BioOutsource即為這樣的一家供應商，它已在業內建立市場，專注于治療性單克隆抗體的生物學評價。公司提供全面的有資質的分析測試服務，以支持生物仿制藥的開發。

     
參考文獻
· Heaven, L. (2016) What’s Next For Single-Use Technology In Bioprocessing. BIOPROCESS ONLINE. Available at; http://www.bioprocessonline.com/doc/what-s-next-for-single-use-technology-in-bioprocessing-0001 sectionCode=Freeform1&templateCode=Single&user=20&source=nl:45204Accessed on 4 April 2016.
· Monge, M. (2016) Single-Use Process Platforms Help Biomanufacturers Reduce Costs BIOPROCESS ONLINE. Available at; http://www.bioprocessonline.com/doc/single-use-process-platforms-help-biomanufacturers-reduce-costs-0001 Access on 4 April 2016.