近年來,隨著新的臨床研究結(jié)果及指南的發(fā)布,臨床醫(yī)生對血脂異常的管理理念也在不斷更新。在積極降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平防治動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)基礎上,為進一步完善和優(yōu)化我國高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia,HTG)及其相關心血管剩留風險的臨床管理與實踐,中國膽固醇教育計劃委員會組織專家共同商討,根據(jù)中國患者血脂異常特點,參考國內(nèi)外臨床研究證據(jù)和相應共識指南,制定本共識,旨在為臨床醫(yī)生提供更為科學合理的診療建議。
HTG的臨床診斷
依據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》,甘油三酯(triglyceride,TG)水平以空腹(禁食12 h以上)<1.7 mmol/L為合適水平,TG≥ 2.3 mmol/L為升高。根據(jù)空腹TG水平的不同,對HTG嚴重程度進行分層(表1)。血清TG>2.3 mmol/L者患ASCVD風險增加;當TG>5.6 mmol/L時,除ASCVD風險外,急性胰腺炎風險明顯增高。
國外多個研究指出空腹TG和非空腹TG水平在大多數(shù)人中差別并不大,而非空腹測定TG對就診患者更為方便,且發(fā)現(xiàn)非空腹TG水平與ASCVD發(fā)病風險呈明顯正相關。據(jù)此國外已有專家共識推薦采用非空腹TG測定方法及依據(jù)非空腹TG水平的HTG診斷標準。但我國目前尚無大型研究支持非空腹TG診斷HTG的切點,且臨床實踐中廣泛使用空腹狀態(tài)采血及檢測相關血脂指標。所以尚未推薦非空腹TG測定和制定相應的診斷標準。
HTG的病理生理機制(略)
專家共識:2型糖尿病患者常伴HTG,并伴低HDL-C血癥(HDL-C≤1.0 mmol/L);LDL-C水平正?;蜉p度升高。
我國HTG的流行病學(略)
專家共識:我國HTG患病率高,經(jīng)他汀治療后仍有大量的患者TG未達標,治療尚不充分,需要關注。
HTG和心血管風險的證據(jù)
01 流行病學研究及薈萃分析:
納入亞太地區(qū)26項研究(總計96 244人)的薈萃分析發(fā)現(xiàn),血清TG水平是冠心病和卒中風險的重要獨立預測因子。29項西方人群前瞻性研究的薈萃分析顯示,TG與冠心病風險存在中或高度的相關性。另一納入61項前瞻性研究的薈萃分析進一步證實,高TG水平與心血管疾病和全因死亡相關。
哥本哈根心臟研究發(fā)現(xiàn),非空腹TG水平升高與缺血性卒中、心肌梗死、缺血性心臟病和死亡的風險相關。JDCS研究發(fā)現(xiàn)在日本2型糖尿病患者中,TG是與LDL-C相當?shù)墓谛牟∥kU因素,TG和LDL-C水平每增加1 mmol/L,冠心病風險分別增加63%和64%。
BIP研究隨訪22年,對15 355例冠心病患者中的死亡數(shù)據(jù)進行分析后發(fā)現(xiàn)TG水平升高與冠心病患者全因死亡率升高獨立相關。我國的多省市隊列研究證實,高TG水平是糖尿病發(fā)病風險的獨立影響因素,而糖尿病是冠心病的等危癥。
近期發(fā)布了大慶研究23年隨訪結(jié)果,該研究評估了833例受試者的心血管疾病風險,其中34%為HTG(基線血漿TG水平≥1.7 mmol/L),高TG組較非高TG組的心血管疾病風險高27%;基線TG水平每增加1 mmol/L,其后20年首次心血管疾病風險升高8%。一項隨訪15年的國內(nèi)多省市大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn),在低LDL-C人群中,高TG是冠心病的預測因子。
HTG與腦血管疾病也存在一定的關聯(lián)。對來自2項前瞻性隨機試驗,即PERFORM和SPARCL試驗的數(shù)據(jù)分析顯示,在接受包括他汀在內(nèi)的最佳藥物治療的卒中或短暫性缺血發(fā)作患者中,HTG、低HDL-C血癥患者發(fā)生主要心血管事件的剩留風險增高。
02他汀治療基礎上TG與心血管風險:
即使用他汀控制LDL-C后,高TG的患者仍然具有較高的心血管風險。ACCORD研究中,TG≥2.3 mmol/L、HDL-C≤0.9 mmol/L的患者主要心血管事件發(fā)生率較其他患者升高71%。
PROVE IT-TIMI 22研究顯示,在已使用他汀治療、LDL-C控制<1.8 mmol/L的ACS患者中,HTG患者發(fā)生主要心血管事件的風險較TG< 2.3 mmol/L的患者高27%。
對dal-OUTCOMES研究15 817例患者及MARICL研究治療組1 501例ACS患者數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示,空腹TG水平升高與ACS患者短期及長期風險密切相關:TG每升高0.113 mmol/L(10 mg/dl),長期心血管事件風險增加1.8%,急性冠狀動脈綜合征(ACS)短期心血管事件風險增加1.4%。一項對IDEAL研究和TNT研究的事后分析,在已經(jīng)使用中等或大劑量他汀的穩(wěn)定性冠心病患者中,TG水平與其心肌梗死等心血管事件的再發(fā)風險相關。
03 基因?qū)W研究:
基因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白A5功能缺失及載脂蛋白C3功能增強等基因變異會顯著影響TG水平并增加冠心病風險。采用孟德爾隨機化方法進行的遺傳學研究顯示,載脂蛋白C3罕見DNA序列變異與終生的血漿TG和載脂蛋白C3水平下降相關,且這些突變可產(chǎn)生冠心病保護作用,并與冠狀動脈鈣化積分下降相關,也證實了TG和冠心病之間的因果關系。
因此,載脂蛋白C3可作為潛在的降低心血管剩留風險的新靶點。新近發(fā)表的關于血管生成素樣蛋白4基因的研究,納入近43 000例有歐洲血統(tǒng)的受試者,在攜帶血管生成素樣蛋白4突變的個體中,TG水平比未攜帶突變的個體低13%,而HDL-C水平高7%,冠心病風險也低19%。另一項研究ANGPTL4功能喪失等位基因攜帶者TG水平低35%,發(fā)生心肌梗死風險低53%。這些研究從基因遺傳學提供了血漿TG水平與冠心病因果關系的新證據(jù)。
04 非-HDL-C與心血管風險:
非-HDL-C指除HDL-C以外其他脂蛋白中含有膽固醇的總和,主要包括LDL-C和VLDL-C,其中LDL-C占70%以上。非-HDL-C的計算公式為:非-HDL-C=TC-HDL-C。非-HDL-C這一指標包含了所有的致動脈粥樣硬化性脂蛋白中含有的膽固醇水平,特別適用于VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL-C不高或已達治療目標的個體,特別是糖尿病、代謝綜合征或慢性腎病伴HTG的患者,這一指標對心血管風險的評估作用優(yōu)于LDL-C。
我國Ren等對全國11個省共30 378例患者隨訪15年的研究顯示,VLDL-C升高(≥0.78 mmol/L)與冠心病風險增加顯著相關。一項對Framingham心臟研究中的患者數(shù)據(jù)(5 794例患者隨訪15年)的事后分析發(fā)現(xiàn),非-HDL-C水平相同的情況下,LDL-C與冠心病風險無相關性;而LDL-C水平相同時,非-HDL-C水平與冠心病風險強相關。
證實非-HDL-C較LDL-C預測冠心病風險的能力更強。一項納入8項臨床試驗共62 154例使用他汀類藥物患者的薈萃分析顯示,LDL-C、非-HDL-C和載脂蛋白B每升高1個標準差,其發(fā)生嚴重心血管事件的風險分別增加13%、16%和14%(P<0.05),非-HDL-C水平與嚴重心血管事件的相關性更強;對于LDL-C達標但非-HDL-C未達標的患者,與2個指標都達標的患者相比,其發(fā)生心血管事件的風險升高32%,推測對于不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊,非-HDL-C對斑塊炎癥的預測作用優(yōu)于LDL-C。
因此,對于LDL-C達標,但心血管高風險的HTG患者,非-HDL-C也要達標。其目標水平=LDL-C目標值+ 0.8 mmol/L。
專家共識:觀察性的前瞻性隊列研究、基因?qū)W研究、隨機對照研究及薈萃分析等均證實,TG升高與心血管疾病風險增加密切相關,是心血管疾病的獨立危險因素。在LDL-C達標的情況下,應積極控制TG水平,使非-HDL-C達目標水平(LDL-C目標值+ 0.8 mmol/L)。
HTG和微血管風險的證據(jù)(略)
專家共識:在2型糖尿病患者中,HTG與糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展相關,是糖尿病微血管病變的重要危險因素。
HTG的治療
01 治療獲益的證據(jù)
1
在FIELD和ACCORD研究中,非諾貝特可顯著減少HTG伴低HDL-C患者的心血管事件。在FIELD研究中,9 795例基線時沒有他汀適應證的患者隨機接受非諾貝特單藥治療或安慰劑治療。針對HTG伴低HDL-C患者的亞組分析提示,與安慰劑組相比,非諾貝特組心血管事件風險下降27%。
在ACCORD血脂研究中,5 518例心血管疾病風險較高的2型糖尿病患者隨機接受辛伐他汀加非諾貝特或安慰劑治療。在預設的HTG伴低HDL-C患者的亞組分析中,與安慰劑組相比,加用非諾貝特組心血管死亡、心肌梗死或卒中的發(fā)生風險降低31%(P<0.05)。由于FIELD研究和ACCORD研究設計中,約一半的受試者TG基線水平正常,TG治療的獲益均來源于亞組分析。
因此,2項正在進行中的大規(guī)模隨機雙盲、安慰劑對照臨床終點研究REDUCE-IT研究和STRENGTH研究,將分別納入8 000例和13 000例合并TG升高且已接受他汀治療的ASCVD確診或高?;颊?,觀察他汀使用基礎上干預HTG是否能帶來心血管終點事件的獲益,結(jié)果值得期待。
多個薈萃研究進一步提供了證據(jù)支持貝特類藥物減少HTG患者臨床心血管事件的作用。一項納入了5項安慰劑對照研究,總計4 726例HTG伴低HDL-C患者亞組的薈萃分析發(fā)現(xiàn),貝特類藥物可使冠狀動脈事件的風險下降35%(OR=0.65,95%CI 0.54~0.78)。
另一項薈萃回歸分析發(fā)現(xiàn),TG水平每降低1 mmol/L,在全人群和TG>2 mmol/L的亞組人群中,冠狀動脈事件風險分別可降低54%和43%。
另一項納入了18個貝特類藥物臨床研究的薈萃分析證實,貝特類藥物的使用能夠使冠狀動脈事件風險降低13%(P<0.01)。2016年的最新薈萃分析發(fā)現(xiàn),使用降低TG和富含TG脂蛋白的藥物,能夠使HTG患者心血管疾病或冠心病風險降低12%,對同時伴有HTG和低HDL-C的患者能夠降低心血管疾病或冠心病風險達29%。
2 微血管獲益:
多項系統(tǒng)性綜述表明,2型糖尿病患者積極控制TG水平,除了對預防動脈粥樣硬化性心血管疾病有重要意義,對微血管并發(fā)癥也有防治作用。FIELD研究和ACCORD研究中也分別觀察到非諾貝特對2型糖尿病患者微血管病變的保護作用。
FIELD眼科亞組研究發(fā)現(xiàn),非諾貝特可以延緩2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進展,減少激光治療需求,以及減緩微量白蛋白尿進展,并能減少2型糖尿病患者微血管性截肢風險。ACCORD研究也有一致性結(jié)果,加用非諾貝特可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變進展率,且聯(lián)合治療組白蛋白尿的發(fā)生率顯著降低。臨床研究的薈萃分析也同樣證實了貝特類藥物治療能夠使白蛋白尿進展和視網(wǎng)膜病變風險分別降低14%和37%。
專家共識:對于已經(jīng)使用他汀治療的HTG患者,加用貝特類藥物治療可以進一步改善血脂水平,延緩2型糖尿病患者的微血管病變進展,亞組分析顯示降低大血管事件風險。主要的臨床證據(jù)來自非諾貝特的研究。
02 HTG的藥物治療
導致繼發(fā)性HTG的主要原因有肥胖、糖尿病、慢性腎功能不全和飲酒等;應激、脂質(zhì)營養(yǎng)不良、糖原貯積病、回腸旁路手術后、敗血癥、急性肝炎、妊娠、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等也會繼發(fā)HTG。此外,雌激素、異維A酸、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、膽酸結(jié)合樹脂類、噻嗪類利尿劑等藥物的使用,均可引起繼發(fā)性HTG。
在糾正繼發(fā)原因或去除誘發(fā)因素,并控制體重、合理飲食、限制飲酒、有氧運動和戒煙等生活方式干預后,仍不能改善的HTG患者需及時啟用藥物治療,HTG治療流程及方案推薦見圖1。目前臨床上用于降TG藥物主要有以下幾類。
圖1 高甘油三酯血癥治療流程圖
1
貝特類藥物是過氧化物酶增生體活化受體α(PPARα)激動劑。貝特類藥物通過激動PPARα,調(diào)節(jié)靶基因LPL和載脂蛋白AⅠ和載脂蛋白AⅡ的表達,從而發(fā)揮降低血漿TG水平,提高HDL-C水平作用,并使小而致密的LDL顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖杷傻腖DL顆粒,促進膽固醇的逆轉(zhuǎn)運。貝特類藥物可使LDL-C降低20%,HDL-C升高5%~20%,TG降低25%~50%。非諾貝特還可顯著降低餐后TG和富含TG的脂蛋白殘粒水平45%~70%,降低氧化脂肪酸15%。
非諾貝特能有效改善混合型血脂異?;颊叩难V。美國SAFARI研究入選618例混合型血脂異常患者(空腹TG水平≥1.7且≤5.6 mmol/L,LDL-C>3.4 mmol/L),結(jié)果顯示,非諾貝特和辛伐他汀聯(lián)合治療與辛伐他汀單藥治療18周后,聯(lián)合治療對血脂譜的改善程度更顯著,可使TG下降達43.0%, VLDL-C、非HDL-C和LDL-C分別下降49.1%、35.3%和31.2%,并能使HDL-C升高達18.6%。
中國人群他汀-非諾貝特聯(lián)用Ⅳ期臨床研究發(fā)現(xiàn),在已用他汀治療穩(wěn)定2個月后仍有高TG水平患者(TG≥1.70 mmol/L且< 5.65 mmol/L),在他汀基礎上加用非諾貝特治療能進一步使TG降低38%, VLDL-C降低23%, HDL-C升高17%。
貝特類藥物單用具有良好的安全性。需要注意的是在與他汀聯(lián)合治療時,不同的貝特類藥物有不同的安全性特征。由于藥物相互作用,多種他汀與吉非貝齊合用時,他汀血藥峰濃度增加1.8~2.8倍,而非諾貝特對他汀的藥物代謝無明顯影響,因此在國際指南(共識)中推薦對他汀類治療基礎上LDL-C達標的HTG患者,首選加用非諾貝特,旨在進一步降低心血管剩留風險。
臨床研究也證實了非諾貝特與他汀聯(lián)用的安全性。在FIELD研究中,有約900例患者是使用非諾貝特與他汀類藥物聯(lián)合治療,在隨訪的5年中,未發(fā)生橫紋肌溶解。在ACCORD血脂研究中,2 765例辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)合治療組患者發(fā)生任何肌病、肌炎或橫紋肌溶解的總例數(shù)與辛伐他汀單用組相比差異無統(tǒng)計學意義。
他汀與非諾貝特聯(lián)用Ⅳ期臨床研究進一步證明非諾貝特和他汀類藥物聯(lián)用在中國人群中使用的安全性,該研究所有入組患者均在他汀治療基礎上加用非諾貝特治療8周,研究過程中未發(fā)生橫紋肌溶解不良事件。
一項共納入13項非諾貝特與他汀聯(lián)用的隨機對照臨床研究,7 712例受試者(中國受試者153例)的薈萃分析顯示,聯(lián)合治療組盡管肝酶升高發(fā)生率有所增加,但因肝功能異常停藥的患者比例并未增加,且肌酸激酶升高、因肌病停藥發(fā)生率在聯(lián)合治療組和單藥組間差異無統(tǒng)計學意義。進一步證實了非諾貝特與他汀聯(lián)用耐受性良好。在國外,已有多個他汀與非諾貝特的合劑上市。
除了與他汀類藥物聯(lián)用以外,近期日本的1項研究觀察了依折麥布與非諾貝特長期聯(lián)合治療52周的療效,聯(lián)合治療能使LDL-C下降達24.2%,TG水平下降40.0%。在他汀不能耐受的患者中,可考慮使用依折麥布聯(lián)合非諾貝特治療。
專家共識:貝特類藥物可以有效降低TG,升高HDL-C,單用或與他汀聯(lián)用可有效改善血脂異常患者的血脂譜。由于非諾貝特與他汀聯(lián)合治療具有良好的安全性,建議對HTG的心血管病高?;颊咴谒』A上加用非諾貝特。
不推薦采取非標準的給藥方案,如隔天給藥。以下情況需啟動非諾貝特治療:(1)TG ≥ 5.6 mmol/L時,需立即啟動非諾貝特治療,預防急性胰腺炎;(2)LDL-C已達標但TG仍≥ 2.3 mmol/L的心血管疾病高風險患者(如糖尿病患者)的一級預防;(3)LDL-C已達標但TG仍≥ 2.3 mmol/L的ASCVD患者的二級預。
2
n-3脂肪酸主要活性成分是魚油中提取的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳己烯酸(DHA),單用或與貝特類或他汀類藥物聯(lián)合使用,能降低TG達30%~40%,且不良反應少,耐受性好,常見不良反應為輕微消化道反應。
需要注意的是,高純度和一定劑量的n-3脂肪酸(2~4 g/d)才能有效降低血清TG水平。在GISSI-P研究中,11 324例心肌梗死后患者在他汀基礎上隨機接受n-3脂肪酸或安慰劑,結(jié)果發(fā)現(xiàn)n-3脂肪酸能降低心肌梗死后患者心血管疾病死亡率:總體致死事件的發(fā)生率降低了20%、心血管死亡事件則降低了30%,而猝死的發(fā)生率更是降低了45%。REDUCE-IT和STRENGTH研究能否證實在他汀基礎上聯(lián)用n-3脂肪酸對心血管高風險的HTG患者帶來獲益值得期待。
專家共識:n-3脂肪酸可有效降低TG,安全性好,但目前國內(nèi)的n-3脂肪酸都為保健品,尚無高純度的n-3脂肪酸類藥物上市,低劑量n-3脂肪酸的降脂作用弱。
煙酸類藥物屬于B族維生素,可降低TG水平,并升高HDL-C。AIM-HIGH研究顯示,穩(wěn)定性冠心病患者在通過強化他汀類治療將LDL-C維持在<1.8 mmol/L的基礎上,加用緩釋型煙酸來升高HDL-C水平并不能進一步降低心血管事件風險。
HPS2-THRIVE研究同樣顯示,煙酸-拉羅匹侖與他汀類藥物聯(lián)合與他汀類藥物單獨使用相比,未降低主要心血管事件的發(fā)生率,并增加了嚴重不良事件的風險。此外,有研究發(fā)現(xiàn)使用煙酸影響糖尿病患者血糖的控制,升高空腹血糖和糖化血紅蛋白,并可能增加非糖尿病患者初發(fā)糖尿病的風險。據(jù)此,煙酸已淡出歐美市場。
專家共識:由于煙酸獲益-風險比不佳,尤其對于2型糖尿病患者,不推薦煙酸與他汀聯(lián)合治療。
專家組經(jīng)認真討論,根據(jù)目前的循證醫(yī)學證據(jù)和權(quán)威指南達成本共識,希望能對HTG與其相關心血管風險的全面管理起到積極的作用。
(執(zhí)筆:葉平)
專家組成員(按姓氏拼音排序):陳璐璐(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科),董吁鋼(中山大學附屬第一醫(yī)院心血管醫(yī)學部),胡大一(北京大學人民醫(yī)院心臟中心),姬秋和(第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院內(nèi)分泌科),李光偉(中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院內(nèi)分泌與心血管病診治中心),陸國平(上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院心血管內(nèi)科),陸菊明(解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科),李強(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科),盧新政(江蘇省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科),廖玉華(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科),彭道泉(中南大學湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科),田浩明(四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌科),魏盟(上海市第六人民醫(yī)院心內(nèi)科),吳平生(南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院心血管內(nèi)科),徐標(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院心血管內(nèi)科),肖新華(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科),嚴勵(中山大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科),葉平(解放軍總醫(yī)院老年心血管內(nèi)科),趙冬(首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院流行病研究室),鄒大進(第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科),趙水平(中南大學湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科)
本文來源:節(jié)選自《中華心血管病雜志》, 2017,45(02): 108-115.
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