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細胞療法是一類基于活細胞的治療方式，具有潛在的治愈能力。例如，比較完善的細胞治療形式：造血干細胞移植。而近年來，隨著生物醫藥領域的快速發展，基于T細胞的一種更新的細胞治療形式已經在癌癥治療領域名聲大噪了。

2017年，全球兩款CAR-T細胞產品的獲批上市，更是讓細胞治療產業站上了風口。就在2017年底（12月22日），CFDA也發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》（試行），并對相關問題進行解讀。正式為我國細胞治療產品作為藥品屬性的規范化、產業化生產拉開序幕。

但細胞療法作為一種極其個性的新型治療方式，面臨的最大障礙就是能夠大規模地制造一致的產品，所以47.5萬美元、37.3萬美元的定價也是有原因的。而隨著新的細胞療法進入診所，進入市場，這將成為行業越來越關注的問題。不僅是患者需要承擔得起，公司的制造成本也要降低。

2017年6月，細胞療法領域的權威專家在賓夕法尼亞州的費城召開了細胞培養與細胞療法的生物工藝研討會，其中關注的一個焦點領域就是細胞療法制造的現狀：趨向于更自動化、更大規模，更具成本效益的過程。

更自動化

Advanced Cell and Gene Therapy的負責人，Scott R. Burger博士在會上，對于在過去的5到10年里，細胞療法的重大變革，以及在未來2年內將會進一步推進的商業化和制造過程，就如何正確制造細胞治療產品進行了演講。

Burger博士表示，細胞療法的制造過程已經從大部分開放的、手動的、單獨的步驟逐漸變成半自動化的步驟。目前，商業化的細胞療法已經將這種半自動化技術生產，用于各個工藝步驟。雖然這是一個巨大的進步，而且進展順利，但是當我們考慮細胞療法的未來時，我們將需要更多集成的全自動化處理。

他指出，企業已經在努力使這個過程從頭到尾自動化。以提高細胞產品生產過程的穩定性，與此同時大大降低運營成本。

新技術

Andrew Fesnak博士（圖片來源 賓大）

賓夕法尼亞大學臨床制造開發總監Andrew Fesnak博士表示：“通過新開發的商業化技術和設備，細胞療法制造（包括我們在賓夕法尼亞州的努力）正在向更加自動化、封閉、可擴展的系統邁進。針對這些問題，Fesnak博士在會上強調了幾種新的技術。

其中細胞制造階段包括單采，一種從身體采集血細胞的方法。 Fresnak博士指出：”雖然前幾代單采技術收集技術是封閉的和可擴展的，但是它們大部分都是手動過程。“

此外，一些傳統的分離細胞的方法，也被稱為富集，是開放和手動式的。他還指出：雖然這個過程在技術上是可擴展的，比如說通過增加更多的試管，但這不一定是明智的。因為與此同時，污染的風險也會增加。

符合GMP規范的Biosafe Sepax全自動封閉式細胞處理設備，為細胞分離、洗滌和富集提供了一套操作簡單、處理安全、完整可追溯的解決方案。適用于各種來源的細胞（臍帶血、骨髓、外周血、脂肪、培養細胞等）的分離、洗滌、濃縮、分裝（圖片來源 GE Healthcare）

他表示，新的富集過程采用了封閉的自動化設備，可以在不增加風險的情況下提高可擴展性。相關文獻中已經提及的一些用于富集的新型儀器包括CellSaver?5+（Haemonetics）和Sepax?系統（Biosafe/GE Healthcare）。

Fesnak博士描述的另一個步驟是就是關于細胞的擴增問題：傳統的擴增方式是手動和開放式的，雖然這種方法在技術上也是可擴展的，但空間限制最終可能會是一個問題。

James N. Kochenderfer（左，論文通訊作者）和Rosenberg共同領導 Kite的anti-CD19 CAR T臨床研究（圖片來源 onclive.com）

2016年，由細胞治療大牛Steven A. Rosenberg和James N.Kochendefer共同領導的一項研究詳細描述了將CD19嵌合抗原受體（CAR）T細胞的生產時間從10天減少至6天的程序。

（點擊看大圖）CD19 CAR-T細胞功能性封閉生產的制造方案。NCI（美國國家癌癥研究所）開發的6天細胞生產過程概述。該示意圖顯示了給予非低溫凍存的細胞產物的10天開放式spinoculation過程和新的6天的封閉式細胞生產過程，隨后冷凍保存最終細胞產物之間的比較。 指出了在每個工藝步驟應該達到的優化條件（圖片來源 Human Gene Therapy）

他指出，最近在文獻中描述了幾種新產品，從G-Rex（Wilson Wolf）和Nunc?Cell Factory?系統（Thermo Fisher Scientific）等簡單設計的產品到CliniMACS Prodigy? （MiltenyiBiotec）和Quantum?Cell Expansion System（Terumo BCT）等更復雜的系統。

Xvivo GMP 系統

BioSpherix Medical的Xvivo GMP系統是傳統潔凈室的替代品，該系統是封閉的，具有先進的控制功能，采用組合式的潔凈工作臺、封閉的恒溫箱和封閉的罩。而且包括顯微鏡和離心機等在內的儀器也可以集成到系統中（圖片來源 genengnews.com）

BioSpherix Medical公司全球銷售副總裁Kevin Murray在會議上發表了關于Xvivo GMP系統的討論，這是一個處理細胞的封閉系統（如上圖）。

Murray表示：”這基本上是圍繞終端客戶的流程協議來構建的一個模塊化的設計。我們會把他們通常在開放實驗室里所做的一切都整合起來，然后形成一個封閉式的系統，其中Xvivo GMP系統可作為潔凈室的替代品，其能夠保證每個細胞生產過程中的無菌條件。而且可以說，在整個生產過程中，細胞所需的一切培養條件都恰到好處。

圖片來源 biospherix medical

他解釋說，在過去的十年左右，傳感器、數據記錄和軟件等功能已被納入Xvivo GMP系統，使該系統符合良好的制造要求和最佳實際操作條件。綜上，像Xvivo GMP這樣的封閉系統有幾個優點，其中之一就是具有“優越的污染控制”，另一個是有更好的過程控制，使得產品更具一致性。第三個就是降低制藥企業的運營成本。

也就是說，如果細胞治療產業要更具成本效益，那么未來，該領域必將會轉向封閉的、自動化的制造產品的方式。

學術界和產業界之間的橋梁

華盛頓大學醫學院心肌細胞生產制造的團隊負責人Benjamin Fryer博士，一直致力于將非GMP制造心肌細胞的過程轉變為cGMP臨床級制造工藝。并在此次會議上，談了他和他的團隊正在開發的方法。

懸浮培養：人多能干細胞分化的心肌細胞簇（10×）（圖片來源華盛頓大學醫學院）

從起始細胞（多能細胞）跨越到最終的細胞產品（心肌細胞）（如上圖）。他們創建了一個包括5個步驟的臨床級過程，雖然這是專門制造心肌細胞的過程，但Fryer博士表示，前3步或4步，通常可用于任何基于多能細胞的細胞治療。

目前，科學家們正在研究心肌細胞在受傷后再生心肌的能力，例如心臟病發作。在頂級學術期刊《Nature》雜志上發表的一項研究中，研究人員將人類胚胎干細胞衍生的心肌細胞注射入非人類靈長類動物受損的心臟，結果表明這可能使心臟能力重新恢復。

Blood vessels extend from the hostcoronary network into the graft（圖片來源 Nature）

對于他和他的團隊正在計劃的臨床級生產制造過程，Fryer博士評論說：“我們正嘗試把風險排除在流程之外，盡可能地簡化流程，使其更具穩定性，以便可以讓全球的科學家在不同的實驗室都能夠重復該過程。但理想情況下，研究人員總是能夠找到他們需要的組件。但如果供應鏈中的一種組分或試劑突然變得不可用，可能就會導致生產終止、缺貨。而對于患者來說，由于無法及時得到治療，可能會導致死亡。

也就是說，當你在前端思考這個問題時，并且想要做到成功這一步。細胞治療的制造是一個”重要的責任“。

另外，Fryer表示，位于加利福尼亞的City of Hope癌癥中心，也正在開發臨床級的制造工藝。 雖然每個團隊的具體操作略有不同，但是他們都試圖做同樣的事情，不管是心肌細胞還是其他產品的生產制造。

對于以上問題，我們以最具代表性的CAR-T為例，擁有已獲批上市細胞產品的諾華和Kite Pharma，在工藝流程開發和包括靠性、重復性、質量參數以及降低成本方面的優化都投入了大量精力，統一的高標準、高質量是產品成功的關鍵。而未來，自動化技術的解決方案將會成為下一個爆發點，必然是細胞治療行業的未來發展趨勢。在大浪淘沙的時代，新一代CAR-T制造工藝已經取得了很大的成績，創新專利不斷涌入市場，致力于解決行業痛點，助力更具成本效益的革命性療法的商業化發展。