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作者 Ms.Modern

藥品研發(fā)的目的在于設(shè)計一個高質(zhì)量的產(chǎn)品，以及能持續(xù)生產(chǎn)出符合其預期質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。藥品研發(fā)過程中獲得的信息是質(zhì)量風險管理的基礎(chǔ)。

口服固體制劑的生產(chǎn)過程可以說是由一系列的工藝步驟組合而成，如混合、粉碎、制粒、干燥、壓片、包衣等，每個工藝步驟之間相互獨立，同時具有自身獨有的工藝特點和參數(shù)。工藝輸入或輸出后物料所具有的物理、化學、生物或微生物性質(zhì)或特性，統(tǒng)稱為“屬性”。原料藥與輔料的質(zhì)量和數(shù)量稱為原料屬性；工藝過程中物質(zhì)屬性稱為中間質(zhì)量屬性；能對最終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響的屬性(如含量、溶出)稱為產(chǎn)品質(zhì)量屬性。工藝輸入不僅是物料屬性的輸入，還有工藝參數(shù)的輸入：工藝參數(shù)不僅包括操作單元條件(如時間、溫度、壓力、pH、速度)，還包括批量大小、設(shè)備類型、生產(chǎn)環(huán)境(如相對濕度、溫度)等。

產(chǎn)品的工藝過程研究主要從原料屬性和過程參數(shù)出發(fā)，確定每個生產(chǎn)工序中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與工藝參數(shù)間的關(guān)系。為了確保能最終得到合格的制劑產(chǎn)品，部分或所有的中間質(zhì)量屬性需要被直接或間接控制在一定范圍內(nèi)。而在常規(guī)操作范圍內(nèi)，部分工藝參數(shù)的改變能對質(zhì)量屬性產(chǎn)生直接或重大影響，這些參數(shù)統(tǒng)稱為關(guān)鍵工藝參數(shù)CPPs (Critical Process Parameters)。下表是對口服固體制劑中常見工藝參數(shù)與質(zhì)量屬性的整理： 

注：上表內(nèi)容不含所有參數(shù)及質(zhì)量屬性，所列出的內(nèi)容應根據(jù)具體品種而具體分析。

需要注意的是，除了對工藝參數(shù)、質(zhì)量屬性有很好的認識外，設(shè)備的維護、操作培訓、SOP的建立也是非常重要的，這幾點似乎在國內(nèi)沒有引起足夠重視；同時，好的設(shè)備和配套的系統(tǒng)支持也能直接或間接對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。不能把產(chǎn)品質(zhì)量的好壞完全歸結(jié)于研發(fā)人員身上。

工藝穩(wěn)健性(Process Robustness)是指工藝承受物料的波動及工藝與設(shè)備改變，但不造成負面影響的能力。在工藝穩(wěn)健性的研究過程中，會通過適當?shù)墓に噮?shù)變動試驗來評估其對產(chǎn)品質(zhì)量(或性能)的影響，從而確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，并且確定這些關(guān)鍵工藝參數(shù)的可接受限度值。雖然我們目前大部分是使用實驗室規(guī)模或中試批次規(guī)模進行工藝參數(shù)的考察，但最好是使用商業(yè)化的生產(chǎn)規(guī)模的工藝來識別關(guān)鍵工藝參數(shù)，以防止?jié)撛诘姆糯箫L險；但也并非所有參數(shù)均需要在商業(yè)化階段才能考察，與批量大小無關(guān)的工藝參數(shù)可在商業(yè)化批次前期就可考察，但最終仍需在商業(yè)化批次上進行驗證。

總而言之，關(guān)鍵工藝參數(shù)與中間質(zhì)量屬性之間的聯(lián)系應能得到很好的認識，有時起始原料屬性的不足可通過關(guān)鍵工藝參數(shù)來彌補。