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作者：道路漫長黑暗  來源：蒲公英

2016年06月網上流傳的《關于進一步加強藥品生產工藝監管的公告》（草稿），08月CFDA發布《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告》（征求意見稿），算起來本輪工藝核查已啟動一年多了，企業從最初的驚慌失措到現在等待觀望，工藝核查工作到目前為止尚未有實質性進展。 

我一直認為2016年并不是啟動全面工藝核查工作的恰當時機，也曾不解CFDA為何選擇這樣一個時機發力，一方面各項改革新政層出不窮：一致性評價、MAH、注冊分類改革、臨床風暴、關聯審評.....，占用了監管方和企業大量的資源、精力；另一方面第二輪新版GMP認證正式啟動、各地區飛檢進行的如火如荼，企業本身就處于比較敏感的狀態，政策承受力較低。加之工藝核查工作艱深復雜，沒有充足準備就貿然啟動，操之過急。

當然，CFDA未必就不知道這一點，選擇2016年啟動也有投石問路之意，這從工藝核查工作的啟動方式可見，《工藝核對》征求意見稿與《工藝監管》內部消息一脈相承卻又用“核對”替代“監管”，縮小范圍（又見2007年之前......）、軟化措辭，實際上，也可以把《工藝監管》這一內部消息視為比《工藝核對》征求意見稿正式程度低一級的官泄。 

之所以選擇這樣一個時間節點，可能也在于CFDA同樣面臨著緊迫的壓力，社會各界對藥品質量提升的期待越來越高，但生產工藝與批準工藝不一致、工藝變更研究控制不充分的問題突出，類似銀杏葉提取物這樣的行業潛規則并非個例，已上市產品的安全性、有效性、質量可控性還沒有被有效控制。在十三五藥品安全規劃的重壓之下，不得已而為之。

《工藝監管》內部消息與《工藝核對》征求意見稿，即表明了CFDA加強監管控制系統風險，提升產品質量和監管水平的決心和意愿，也暴露出工藝核查工作面臨的諸多困境，爭議與挫折可能將一直伴隨本輪工藝核查。

一、CFDA是否還掌握著企業的注冊工藝？

藥品注冊審批權曾輾轉多部門、藥監系統本身也經歷了多輪改革，有的產品注冊資料不完善、有的產品上市較早審批單位早已變革......，個人感覺對于2007年之前已上市的產品，CFDA是否還掌握企業的注冊工藝已經存疑了。假如CFDA已經失去了部分已上市產品的注冊工藝，如何確定一路好好好的核查結果不是一個“貍貓換太子”的故事？ 

二、注冊工藝是否代表了更高的質量保證水平？

有的產品注冊工藝，薄薄的一頁紙上沒有任何工藝參數，連處方組成都看不出來，原料藥下方僅有輔料適量四個字，這是個例嗎，這樣的注冊工藝能代表比“不規范”的現行工藝更高的質量保證水平嗎？ 

在《工藝核對》征求意見稿中CFDA這樣形容2007年進行的注射劑工藝核查成果“初步建立了注射劑生產工藝等資料檔案”，這個檔案包括多少內容呢：處方組成、原料藥供應商、滅菌/無菌工藝參數，就這已經是比注冊工藝更詳細的資料檔案啦，靠這個級別的注冊資料實現監管升級，從何談起。CFDA在《工藝監管》內部消息中要求企業：“原注冊工藝過于簡單的，應在備案資料中補充完整”，詳細的工藝企業有沒有，有的，能不能提供給CFDA，可能不行.....，原因容后在表。 

三、CFDA與業界的溝通代溝 

相信在《工藝監管》內部消息流傳之前，CFDA一定與業界進行過細致的溝通，從《工藝監管》內部消息到《工藝核對》征求意見稿，在“監管、核對”措辭上的明顯轉變以及對審評期限和停產要求的放松也清楚的表明，CFDA根據業界反饋對內部消息的意見進行了大幅度的調整，然而并沒有什么用......，看起來加快審評速度和放寬停產限制并不是企業真正的顧慮所在，CFDA與業界的溝通出現了“代溝”，CFDA充分聽取了“企業”的意見而不是企業里“人”的意見，聽話聽音，沒有哪個企業會說我怕花錢、我水平低......。往重里說，因為溝通不到位，CFDA可能“又”被一部分企業放鴿子了 。

四、CFDA想要一個什么樣的工藝 

在《工藝監管》內部消息和《工藝核對》征求意見稿中的時間線很有意思，《工藝監管》內部消息差不多給了6個月的自查時間和另外3個月的飛檢緩沖期；到了《工藝核對》征求意見稿卻只給了不到2個月的自查時間和額外一個月的飛檢緩沖期。

這一調整一方面印證了CFDA與企業的溝通代溝，過于樂觀（著急）了（看吧，不要求你停產了，主動加快審評了，企業趕緊上報吧），另一方面也說明，CFDA想要的正是企業現行的詳細的生產工藝，畢竟2個月的時間想要進行充分的研究驗證時間上是來不及的。理想的狀態下，如果能把企業到目前為止尚未出現重大風險的現行工藝固定下來，一定程度上也等于控制住了藥品安全的系統性風險。 

五、企業已有的現行工藝為什么不敢提交給CFDA

企業有沒有詳細的生產工藝，大部分在產的藥品是有的。

與注冊工藝不一致的不敢提交，畢竟怎么樣才算是進行了充分的研究呢，如果以與參比制劑一致（或者成為參比制劑）為標準，還剩下多少企業有能力進行充分的研究，有這個水平的早干嘛去了，沒這個水平的找誰研究，充分的研究要花多少錢，我花了別人沒花怎么辦，萬一研究之后審批沒通過怎么辦，藥價太低回不了本怎么辦，萬一被惡意曝光了或者被競爭對手套路了，企業形象毀了怎么辦，以往生產的藥品怎么辦？還有那些被藥典制法卡住脖子的工藝，如果按照藥典制法真的沒做出來怎么辦？這些顧慮跟審評慢和停產要求其實沒啥關系，沒錢的企業干著急，有錢的企業即怕錢花了沒出成果，也怕出了成果沒獲得市場認可。

與注冊工藝一致的同樣不愿提交，雖然不用做額外的研究，但實際上很多時候工藝固定不下來啊，重大變更沒有，中小變更不斷，比如說當年的注冊工藝沒有進行充分的研究，能走通工藝流程就算不錯的了，這樣的工藝在商業化生產過程中就難免修修補補，調調改改；同樣的由于研究不充分，對原輔料等控制能力不足，供應商的產品質量波動或供應商變更這類輸入性因素，深切影響制劑工藝的穩定性，再加上業內越來越過火的壟斷現象，一旦工藝固定下來，批次失敗的風險就變得非常高，物料性質變了要研究、工藝參數變了要研究、產品失敗要研究，等你做完充分的研究并申報獲批之后，市場份額早沒了。 

再比如受國內制劑設備可靠性的影響，設備壽命普遍較短，隔幾年就要換設備，換設備就要改工藝改參數（即便同供應商）......，因為注冊工藝的范圍過于寬泛，這些所謂與注冊工藝一致的現行工藝或許沒有超出注冊批準的范圍，但要是敢于將自己的工藝限制在一條線上，基本就悲劇了。 

六、CFDA在做什么 

意外的是，在《工藝核對》征求意見稿公布之后12天，CFDA又發布了《總局關于發布已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則的通告》，正式提出了工藝變更研究的對比產品是參比制劑（原研等）而不是變更前的產品，基本上堵住了企業修補工藝的路徑，對于企業來說，如果涉及到影響產品質量的工藝變更，要么充分研究一步到位做到與參比制劑質量一致，要么你就別變更了...... 

早在去年吳湞副局長講話時就明確提出：生產工藝必須固定下來，同時支持改進性的工藝變更。近日畢局長在全國深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新工作電視電話會議上的講話中再次強調要“建立藥品醫療器械品種檔案”，表明通過推進工藝登記進而完成工藝核對工作的決心。

可以說，對于已上市產品，前有工藝變更指導原則限制影響質量的變更，后有工藝登記推進上市產品的工藝固定下來，中間輔以飛行檢查等打擊實際工藝與再注冊/核查工藝不一致的缺陷，已上市產品騰挪的空間變得更小了。 

CFDA想要什么呢？如果想盡快將工藝固定下來，遏制隨意變更、規避系統性風險，那么工藝變更指導原則的發布時機就不夠恰當（企業登記工藝的意愿更低了）；如果想盡快提升產品質量做到與參比制劑一致，那么一方面固定現有工藝這一基礎還沒做好，另一方面一致性評價工作的進展也表明了質量提升難度之大單純靠工藝核查無法實現，甚至對于部分產品來說，恢復注冊工藝其實是在倒退。

另外，有一個很重要的導向是，近年來CFDA對于藥品文號退出越來越迫切，不能按期通過一致性評價注銷批準文號，五年未生產再注冊注銷文號，不能按規定完成工藝登記進入藥品退市程序，在十三五藥品安全規劃中，明確指出“近3/4的藥品批準文號閑置”...... 

更進一步思考，CFDA到底是真的因為溝通不暢被人放了鴿子，誤認為工藝不一致主要源于企業偷工減料，還是將錯就錯，有意通過工藝核查加快藥品批準文號乃至企業的退出呢？在明知道發布工藝變更指導原則會降低企業登記工藝的意愿、增加工藝核查阻力的情況下急切推進，是否有長痛不如短痛，通過強制行業內低水平文號與企業的退出改變小散亂的格局，提升行業整體水平與層次的取舍呢？ 

假如這是出于兩害相權取其輕的改革策略，這樣激進的改革措施是否能獲得省級以下藥監部門以及地方的全力支持呢，因為轄區的“孩子”不夠聰明、健康就要放棄自己的“孩子”嗎，《工藝核對》征求意見稿公布之后急剎車式的停滯是否也蘊含著地方政府及監管部門內部的爭議呢？ 

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