本文探討了藥品凍干過程中常見問題產生的原因及解決方法，供參考。
真空冷凍干燥技術不僅涉及物理、化學、生物學等方面知識 ，還涉及制冷、真空、電工、儀表等方面的內容，是一門復雜的綜合性科學技術。影響冷凍干燥過程的因素很多，而且各因素問存在相互作用。在凍干工藝研究過程中，不僅要考察以上所提及的冷凍干燥過程 各種參數及其相互作用，還要用化學、分子學的觀點去觀察問題，全面考慮影響凍干過程 的各種因素。
1凍干曲線的制定
制定凍干曲線以板層溫度為依據是因為產品溫度是受板層溫度支配的，控制了板層溫度也就控制了產品溫度，制定凍干曲線要考慮下列因素。
產品處方不同則共熔點亦不同。共熔點低的產品要求預凍的溫度低;加熱時板層的溫度亦相應要低些。有些產品受冷凍的影響較大 ，有些產品則影響較小。要 根據試驗找出一個適合產品的最優的預凍、升華方案，以獲得高質量的產品和較短的冷凍干燥時間。另外產品不同，對殘余水分的要求也不同。水分含量要求低的產品，凍干時間需長些；水分含量要求高的產品，凍干時間可縮短 。
2 裝量
裝量的多少也影響著凍干曲線的制定。一個是凍干箱總裝量的多少 ，另一個是每一瓶容器 內藥 液裝量的多少 ，裝量多的凍干時間也長 。
3 容器
容器的品種也是需要考慮的因素。底部平整和較清潔的瓶子傳熱較好，底部不平或玻璃厚的瓶子傳熱較差，后者顯然凍于時間較長。
4凍干機性能
凍干機性能的優劣直接關系到凍干曲線的制定。凍干機有各種不同的型號，因此它們的性能也各不相同。有些機器的性能好，例如板層之間，每板層的各部分之間溫差小;冷凝器的溫度低，冰負荷能力大;凍干箱與冷凝 器之間的水蒸氣流動阻力小；真空泵抽速快，真空度好而穩定。有些機器則差一些。因此盡管是同一產品，當用不同型號的凍干機進行凍干時，曲線也是不一樣的，照搬其他型號機器的凍干曲線不一定能凍出好的產品。
2凍干制品常見問題分析
升華階段升溫過快，或升華階段尚未結束，提前進入解析階段，溫度過高導致局部熔化，由液體蒸發為氣體，造成體積縮小，或者干燥產品溶入液體之中， 造成體積縮小，嚴重的熔化會造成鼓泡現象。解決方法是降低升華階段的溫度、延長升華階段的時間和提高凍干箱的真空度，控制產品溫度低于共晶點或崩解點溫度5℃以上。
2 產品出箱后不久出現萎縮、空洞、碎塊產品干燥不徹底，還有殘存冰晶。
可通過延長升華干燥時間或提高升華溫度來解決。
3 樣品出箱后溶化
過多的自由水存在而引起產品塊的度 以下 5℃左右 ，可以避免復溶的發生。
4 產品出箱時就是很大的骨架結構，甚至是絨毛狀物質，出箱后絨毛物質消失
配料濃度低，制品疏松易引濕 ，同時由于比表面積過大，使制品容易萎縮，干燥的成品機械強度 過低，一經振動即分散成粉末而粘附于瓶壁，可增加填充劑 用量。
5 制品凍干后無固定形狀，甚至已干燥的產品被升華氣流帶到容器的外邊
這是由于產品中的固體物質濃度太低，不足以形成骨架。解決方法是增加固形物濃度 。
6 噴瓶
預凍時溫度偏高，或時間太短，預凍不徹底，可通過降低預凍溫度 、延長預凍時間來解決；或者是升華干燥時升溫速度過快導致部分溶化而發生噴瓶。
7產品在垂直方向上結構或顏色不均一(分層)
一種情況是凍干塊狀物下部分細膩上部分毛躁、有結晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起 的，慢速預凍過程 中底部先形成冰晶，溶質向上濃縮，可以加快預凍速度或采用反復凍結法來 解決 。另一種情況是溶液中某種物質濃度過高 ，溶液長時間放置后，由于溫度或 pH值的變化導致該物質析出沉淀，可通過降低濃度、調整處方以穩定溶液 pH值或減少溶液放置時間來解決。
8 制品外觀不飽滿
9 制品表面有硬殼
預凍時產品表面形成不透氣的玻璃樣結構，但未做回熱處理，升華開始后產品升溫，部分產品發生熔化收縮，產品的收縮使表層分裂，因此下層的升華能正 常進行，解決方法是預凍時做回熱處理 。
多數情況下，這是由于固體物質濃度過低 ，產品塊的結構脆弱造成的，可以減慢第二階段干燥的速度來限制物質的損失 ，但是增加整體賦形 劑的濃度來加強產品塊的結構將是更好的選擇。
11 制品表面中間有小突起
有些產品在凍結時會有一個從粥狀到固化的過程，固化時體積膨脹對粥狀冰由四周向 中間擠壓 ，在制品表面形成一個尖狀突起 。這與處方和 預凍 時降溫過快有關，有些凍干保護劑容易形成這種小突起，如 在用乳糖作凍干保護劑 的時候 ，預凍時降溫過快就容易 出現 這種情況 ，而甘露醇相對要好很多 。一般可 以通過更換凍干保護劑或改變預凍方式來解決。
12 瓶破裂或掉底
西林瓶在凍干中有時會發生瓶破裂及掉底現象，一般有三個原因：1西林瓶質量：應選擇質量信譽好的廠家產品，一般來說，高硼硅的西林瓶不容易破；2溶液裝量過多：一般來說，裝量多的容易破瓶(主要是掉底 ); 3 預凍速度過快：質量差 的西林瓶可能會由于預凍速度過快而導致破瓶，凍干預凍階段要緩慢降溫或在共晶點附近有一個保溫時間，減小擱板和產品的溫差，這樣可以減少破瓶及 掉 底問題 ? 。
13 產品復水性差、澄清度或有關物質不合格造成這類
問題的原因分內因和外因。內因是處方或凍干過程控制不當，如物質濃度過高，或升華階段升溫過快，溫度過高，產品發生局部熔化濃縮 ，凍干結束后形 成小硬塊，導致溶解性差、澄清度差。 解決方法是降低溶液濃度或適當降低升華階段溫度。外因一般考慮是硅油、真空泵油蒸汽反向擴散而造成復 溶后澄清度或有關物質不合格 。
14 制品外觀較好，但水分偏高藥液層過厚，大于15 mm；出箱時環境溫度 、濕度過高;解析干燥溫度低或時問不夠，或者解析干燥時沒有采用真空調節 ，或用 了真空調節 ，但產品到達最高許可溫度后未恢復高真空。
解決方法是降低藥液厚度 、控制出箱時環境溫濕度、提高解析干燥溫度或延長解析干燥的時問，使用真空調節并在產品到達最高許可溫度后恢復高真空。
15 凍干前后pH發生較大變化
在有些產品中，會發生凍干后pH偏移現象。一般來說 ，處方中存在可揮發性酸和不揮發堿(如醋酸鈉)，pH會升高。可揮發性堿和不揮發性酸(如硫酸銨)，pH會降低。解決方法:1凍干前采用純化手段(如潮率、層析、加熱)去除此類鹽 ;2增加產品的緩沖體系。
16 生物活性物質失活
凍結時間過長，水結冰時產的溶質效應和機械效應，保護劑選擇不當 ；溫度控 制不當。 可以采取速凍的方式以減少溶質效應和機械效應；加入適當的保護劑;控制解析干燥時的溫度。
本文作者：蔡繼蘭 ，葉東 ，汪宗華
本文來源：藥學研究
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