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 　新版GMP體現我國法規的進一步完善和藥品生產技術及分析檢驗技術的提高，使藥品質量管理進一步與國際標準接軌。強化規章制度建設，是認真控制藥品質量執行新版GMP的切入點。

　　“防止差錯、污染和交叉是無菌藥品質量管理的核心。”——郭維圖先生，東南醫藥生物工程技術研究所.

　　隨著新版“規范”的頒布和實施，確保所生產的藥品質量的安全性、有效性、穩定性和可控性，必須從生產管理抓起，必須從生產操作做起，因此，生產質量管理應做到有法必依、照章辦事、有據可查。為此就遵守生產工藝操作規程的重要性淺談我的見解，供業者參考。 

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　　遵守生產工藝規程的重要性

　　新版GMP第十條明確規定“藥品生產質量管理的基本要求：制定生產工藝;系統地回顧并證明其可持續穩定地生產出符合要求的產品;生產工藝及其重大變更均經過驗證。”

　　前面提到“有法必依”，對企業來講，藥品管理法、藥典、GMP就是法，認真執行是天經地義的。在生產質量管理中，依照GMP的要求，制定相關的規章制度是將企業職工在生產過程中的行為納入法制軌道的重要舉措，工藝規程是制度中的重要一項。生產工藝規程是產品設計、質量標準和生產、技術、質量管理的集合。是組織生產的法規、是生產管理的主要依據、是技術管理的基礎。任何對規程的違背將使產品質量發生重大問題。

　　因此，無論是新GMP或老GMP都非常明確要求：“所有藥品的生產和包裝均應當按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規定的質量標準，并符合藥品生產許可和注冊批準的要求。工藝規程不得任意更改。如需更改，應當按照相關的程序修訂、審核、批準。”

　　生產工藝規程是規范生產行為的“法”，所謂生產工藝規程系指：規定為生產一定數量成品所需要的起始原料和包裝材料的數量以及工藝、加工說明、注意事項、包括生產過程中控制、程度的一個或一套文件。工藝規程經過批準后不得隨意改變，任何改變都必須經過原批準單位同意。

　　生產工藝規程是生產過程的指導性文件，它是編寫崗位操作法和制定崗位生產記錄表格的依據。崗位操作法將工藝規程中的工藝條件進一步細化和具體化，使生產操作程序更加明確，也就是說工藝規程對生產過程是指導性的文件，而操作法則是實現工藝要求如何執行的具體方法與步驟。工藝規程是生產管理的核心，是章與法，是生產的依據，是GMP指導思想的體現;而操作法是如何執行工藝規程的方法與措施，是實踐照章辦事的步驟與程序。生產記錄則是執行規程、操作參數、執行結果的文字和數據的記載，是有據可查的重要檔案。

　　他們三者構成生產管理的全過程。

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　　違反工藝規程的幾種形式

　　通常違反規程表現在以長官命令(口傳或寫條子)代替工藝規程，不按藥品質量標準規定的處方投料或擅自增加投料量;更換原料產地不申報，隨意改變輔料種類和用量或輔料不符合該劑型藥用標準;擅自改變工藝參數;所用原料未經精制或沒達到所需的質量標準;違法添加非藥品標準的處方成分;成品含量或分裝的標示量低于下限采用擦邊球的手法蒙混過關;設備不按清潔衛生規程清洗或未經檢測或未達標即進行投料;中間產品未經檢測;不認真執行質量控制的三級管理制度等等。 

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　　違反工藝規程造成的后果

　　按規定，對生產過程的中間體、成品必須執行質量三級管理，如果認真執行及管理人員和操作人員都能堅持原則照章辦事也許違章的事情可能就不會發生，但如果生產和質量管理部門或人員不堅持原則，就可能產生如下后果：檢測出不合格，造成產品或中間體返工或者報廢，因而影響生產計劃或進度，并且增加產品成本;產品出廠后由銷售公司復檢是發現不合格，則產品被退貨，嚴重者報廢較輕者返工，企業信譽全失;如果上述兩個環節都未能發現問題進入市場用于患者，輕者造成療效或者延長療程，增加患者的經濟負擔影響工作等，重者導致醫療事故，使患者致殘喪命，企業必須承擔經濟損失和法律責任，法人代表或質量授權人可能受到法律懲處，企業可能關閉或整改。尤其是無菌藥品，違章操作造成的危害及后果非常嚴重。 

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　　無菌藥品質量管理的核心

　　在新版GMP專家討論稿的附錄1：無菌藥品第二章原則中指出：“無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，以最大限度降低微生物、各種微粒和熱原污染。生產人員的技能、所接受的培訓及工作態度是達到上述目標的關鍵因素;無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行，產品的無菌或其他質量特性，絕不能依賴任何形式的最終處理或成品檢驗。”規范附錄是規范的重要補充，所述原則已經為無菌藥品提高質量指明方向及途徑。 

　　這次附錄潔凈區的劃分、管理和檢測方法更加明確，為了有效控制塵粒和微生物污染，將生產所需的潔凈區分為ABCD四級：

• A級：高風險操作區。如灌裝區、放置膠塞桶、敞開安瓶區、敞開西林瓶區，上述區域需要層流保護，風速為0.36～0.54m/s;

• B級：指無菌配置和灌裝等高風險操作A級區所處的背景區域;

• C、D級：指生產無菌藥品過程中重要性較次的潔凈區。

　　除了指出造成產品污染的污染物必須最大限度地清除以外，還提出進行此項工作的人員素質要求，藥品尤其是無菌藥品的質量，關系到國家的穩定，人民的安危，因此，將本職工作與愛國、愛民、敬業、愛業的職業道德聯系起來，作為管理與操作人員的思想素質要求提出，同時，要求他們不斷提高技術業務水平以達到確保產品質量的目標。

　　無菌藥品質量控制提示

　　最終滅菌小容量注射劑關鍵工序的控制要點： 

• 安瓿：清潔度和干燥程度。

• 配藥：批號劃分與編制、主藥含量、pH值、澄明度、色澤、過濾器材的檢查等。

• 灌封：長度、外觀、裝量、澄明度。

• 滅菌：滅菌柜——標記、裝量、溫度、時間、真空度、記錄。滅菌前后半成品——外觀清潔度、標記、存放區。

• 燈檢：抽查澄明度、每盤標記、燈檢者代號、存放區。

　　最終滅菌大容量注射劑關鍵工序的控制要點：

• 純水：增加pH值、氯化物。

• 注射水：硫酸鹽、鈣鹽、內毒素、微生物等項目檢測。

• 洗瓶：濾后的純水與注射水需檢查澄明度、水溫、水壓、毛刷、清洗劑濃度、殘留水滴、淋洗水pH值、瓶清潔度。

• 配藥：復核配制原輔料，藥液檢測主藥含量、pH值、澄明度，微孔濾膜需進行完整性試驗。

• 灌封：滌綸薄膜——洗滌水澄明度、氯化物;灌裝后半成品——藥液裝量、澄明度、鋁蓋緊密度;灌裝后半成品——微生物污染水平。

• 滅菌：滅菌柜——標記、裝量、排列層次、壓力、溫度、時間、記錄。

• 燈檢：燈檢品——澄明度、燈檢者工號、存放區。

　　吹氣、灌裝、密封(簡稱吹灌封)系統是一套專用機械設備，可連續操作，從熱塑性材料吹制成容器至灌裝和密封，整個過程由一臺全自動機器完成。因吹灌封技術的特殊性，應注意設備的設計和驗證、在線清洗和在線滅菌的驗證及結果的重現性，設備所處的清潔區的環境，操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。

　　非最終滅菌無菌分裝注射劑的控制要點：

• 洗瓶：濾后的純化水與注射水——澄明度;洗凈的玻瓶——清潔度;干燥滅菌——溫度、時間;

• 分裝：滅菌后膠塞、玻瓶——水分、清潔度;分裝后半成品——裝量;

• 封口：西林瓶——密封性;安瓿——封口、長度、外觀。

　　綜上所述，為了保證所生產的無菌藥品安全、有效，避免在生產過程中發生污染，首先，選擇設備應注意設備的性價比，盡可能選用自動化、聯動化水平高的生產線，這可以減少主要污染源之一的操作人員，減少人員流動所產生的塵粒，提高設備的密閉程度;其次，嚴格執行規章制度，提高管理和操作人員的思想素質、職業道德水平，提高他們的技術素質。除加強生產管理、努力提高管理者和操作者的職業道德和技術業務水平外，加強各工序及中間產品的質量控制和檢測，這是防止質量風險的重要內容。

本文作者：郭維圖

來自東南醫藥生物工程技術研究所

本文來源：《制藥業》