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位于波士頓與舊金山的MPM Capital是業(yè)內(nèi)有名的風(fēng)投機(jī)構(gòu)，它的投資策略獨(dú)特而又遠(yuǎn)大——MPM專注于在早期對(duì)生物技術(shù)公司進(jìn)行投資，助力它們走向世界一流，并將創(chuàng)新科學(xué)轉(zhuǎn)化為重大疾病的療法。去年，MPM與瑞銀集團(tuán)（UBS AG）合作，共同打造了Oncology Impact Fund，基金總額高達(dá)4.74億美元。利用這支基金，MPM將更好地專注于癌癥創(chuàng)新療法的投資。入選2016年十五大“生物技術(shù)猛公司”，斬獲5700萬(wàn)美元A輪融資的Oncorus，或是在A輪融得4000萬(wàn)歐元的癌癥免疫療法新銳iOmx，以及閃亮登場(chǎng)，獲4450萬(wàn)美元A輪融資的TCR2，背后都有著這支基金的支持。

毫無(wú)疑問(wèn)，這支成立短短一年的癌癥基金已經(jīng)在行業(yè)造成了廣泛影響，這離不開(kāi)它的董事總經(jīng)理Christiana Bardon博士。Bardon博士在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院以最優(yōu)等成績(jī)獲得了博士學(xué)位，并在哈佛大學(xué)商學(xué)院獲得了MBA學(xué)位。目前，她也是哈佛醫(yī)學(xué)院的董事會(huì)成員。在她十多年的投資生涯中，癌癥一直是她最為關(guān)注的方向。最近，我們連線Bardon博士，聽(tīng)這名在癌癥領(lǐng)域頂尖的投資專家暢談免疫療法的現(xiàn)狀與未來(lái)。

藥明康德：Bardon博士，感謝你抽空參加這次訪談。你能和我們的讀者介紹一下Oncology Impact Fund在腫瘤領(lǐng)域的投資策略嗎？

Christiana Bardon博士：我先簡(jiǎn)單介紹一下Oncology Impact Fund。近年來(lái)，癌癥領(lǐng)域，特別是免疫治療方面涌現(xiàn)了許多全新的令人興奮的發(fā)現(xiàn)，因此我們決定成立一支基金，專門投資癌癥領(lǐng)域的創(chuàng)新公司。但在投資新技術(shù)時(shí)有兩個(gè)要點(diǎn)：一個(gè)是這種新技術(shù)來(lái)自哪里？二是如何使所有患者都能使用新技術(shù)。因此，我們發(fā)起Oncology Impact Fund的時(shí)候，也考慮了這兩大問(wèn)題。

在美國(guó)，癌癥創(chuàng)新性和早期研究主要來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI），這些基礎(chǔ)研究最終會(huì)走向創(chuàng)新公司。因此，我們與美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）合作，確保我們能夠投到癌癥領(lǐng)域最有前景的基礎(chǔ)研究，維持從新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)到新的治療方法開(kāi)發(fā)的良性循環(huán)。這樣就回答了第一個(gè)問(wèn)題。而在確保所有患者都能接受新療法方面，我們與瑞銀集團(tuán)合作管理了一個(gè)開(kāi)放計(jì)劃，確保包括第三世界國(guó)家在內(nèi)的所有癌癥患者都有機(jī)會(huì)使用這些非常振奮人心的癌癥療法。

再說(shuō)說(shuō)我們的投資策略。我們的整體策略是投資能給患者帶來(lái)有臨床療效的癌癥療法。這不是過(guò)去20年來(lái)化療藥物等已獲批上市藥物取得的循序漸進(jìn)的效果，而是真正能治愈患者或顯著改變其癌癥進(jìn)程的藥物。舉例來(lái)說(shuō)，我們關(guān)注免疫檢查點(diǎn)激活、免疫激活、細(xì)胞療法和T細(xì)胞接合子（T-cell engagers）等手段。我們相信這些療法很有前景，未來(lái)癌癥療法將是組合療法的天下。

我們的另一個(gè)關(guān)鍵策略是改進(jìn)和優(yōu)化已經(jīng)通過(guò)概念性驗(yàn)證的第一代抗癌藥物。這些第一代藥物已經(jīng)顯示出令人難以置信的功效，但僅在有限的適應(yīng)癥和患者人群中有效。通過(guò)改進(jìn)這些治療方法，我們有望讓更多腫瘤類型和更多患者從中獲益。此外，在第一代藥物基礎(chǔ)上改進(jìn)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也比較小，這也是我們的策略令人興奮的地方之一。

藥明康德：你提到了多次免疫療法。今年，免疫療法2.0被ASCO評(píng)為年度進(jìn)展。你認(rèn)為免疫療法是我們今日對(duì)抗癌癥的最佳武器嗎？

Christiana Bardon博士：免疫療法已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，也將會(huì)是抗癌的最佳新武器。回想過(guò)去，不同的療法都有局限性。化療的目的是殺死腫瘤細(xì)胞，但它不可能對(duì)所有腫瘤細(xì)胞趕盡殺絕。哪怕只有極少數(shù)腫瘤細(xì)胞沒(méi)被殺死，這些殘留的腫瘤細(xì)胞仍然可以重新生長(zhǎng)為腫瘤。免疫治療最強(qiáng)大的地方在于利用了人體自身的免疫系統(tǒng)，這是清除最后一個(gè)癌細(xì)胞最有效的工具。這就是為何我們能首次通過(guò)治療治愈癌癥患者。這是了不起的成就。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是迄今為止最有效的癌癥免疫治療方法，已被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤、肺癌和非霍奇金淋巴瘤等許多適應(yīng)癥。其中PD-1抑制劑療效驚人，大約20％的患者能得到長(zhǎng)期的完全緩解。

我舉個(gè)個(gè)人的例子，當(dāng)我在哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)時(shí)，我們用一種名為DTIC（達(dá)卡巴嗪）的化療藥物治療黑素瘤，這種藥物具有極高的毒性，而且效果不是很好，大約只有5%到10%的患者有響應(yīng)，而對(duì)有響應(yīng)的患者效果也只能維持幾個(gè)月。我們后來(lái)知道黑色素瘤是由B-Raf蛋白質(zhì)異常引起的，所以我們采取的第二代腫瘤治療方法是靶向激酶療法。靶向藥能夠產(chǎn)生令人難以置信的效果，但問(wèn)題是，腫瘤會(huì)通過(guò)基因突變產(chǎn)生耐藥性，因此靶向治療的效果也不能長(zhǎng)期維持。靶向治療比第一代化療效果更好，但依然沒(méi)有治愈腫瘤。

而現(xiàn)在采用PD-1抑制劑，我們可以看到完全緩解，其中20％的患者達(dá)到長(zhǎng)期持久的完全緩解。這是我們想通過(guò)下一代方法達(dá)到的有臨床意義的療效。

當(dāng)然我們也要看到，現(xiàn)在第一代PD-1抑制劑的局限是響應(yīng)率只有20％，不是100％。還有許多黑素瘤患者對(duì)這些PD-1抑制劑沒(méi)有響應(yīng)，我們需要找到原因。另外，并不是所有類型的癌癥都對(duì)檢查點(diǎn)抑制有響應(yīng)，特別是具有較低突變負(fù)荷的癌癥，我們需要進(jìn)一步去了解如何最好地治療這些癌癥。所以還有很多工作要做。

藥明康德：免疫療法的組合療法會(huì)在未來(lái)解決這些問(wèn)題嗎？

Christiana Bardon博士：我相信如此，組合療法將是未來(lái)五年的發(fā)展重點(diǎn)。去年6月，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)大會(huì)期間，我就在彭博社的電視臺(tái)節(jié)目中跟觀眾說(shuō)過(guò)：腫瘤治療的未來(lái)在于組合療法。

組合療法可以解決單藥響應(yīng)率低的問(wèn)題。上面說(shuō)過(guò)第一代檢查點(diǎn)抑制劑并不適用于所有的患者，也不適用于所有類型的腫瘤。對(duì)于沒(méi)有響應(yīng)的這部分患者，我們可以尋找能跟檢查點(diǎn)抑制劑組合使用的藥物，通過(guò)組合療法產(chǎn)生效果。

我認(rèn)為未來(lái)腫瘤臨床會(huì)采用多方面的療法。癌癥患者先接受抗體，放療，化療等多種治療手段將較大的腫瘤負(fù)荷消除，再用細(xì)胞療法或T細(xì)胞接合子等方法清除殘留病灶。研究證明，細(xì)胞療法和T細(xì)胞接合子在低腫瘤負(fù)荷的情況下效果更好，因?yàn)槟隳鼙苊飧吣[瘤負(fù)荷情況下產(chǎn)生的毒性。必要時(shí)，患者還需結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)使細(xì)胞療法和T細(xì)胞接合子的功效最大化。最后，免疫系統(tǒng)可以消滅那些散落的細(xì)胞。有些人只需要打一針?lè)腊┮呙纾涂梢灶A(yù)防腫瘤原發(fā)或復(fù)發(fā)。

我們一直強(qiáng)調(diào)組合療法，因?yàn)榘┌Y是一種非常復(fù)雜的疾病。腫瘤具有非常高的突變率，因此它會(huì)很聰明地逃避治療。所以需要用多種不同的方法來(lái)治療癌癥患者。

藥明康德：那你覺(jué)得未來(lái)五年里，癌癥免疫療法會(huì)取得哪些里程碑式的突破？

Christiana Bardon博士：正如我提到的，我們已經(jīng)有了第一代免疫治療藥物，但它們?nèi)杂泻芏嗑窒扌浴＠纾?CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法的驚人療效還局限在非常有限的癌癥類型中。比如在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）中效果很好，但是在成人ALL中卻沒(méi)有類似的療效。現(xiàn)在，我們逐漸開(kāi)始看到CAR-T在治療B細(xì)胞淋巴瘤中的效果，但是在實(shí)體腫瘤中還沒(méi)看到有任何療效。這個(gè)領(lǐng)域可能會(huì)迎來(lái)里程碑式的突破。我認(rèn)為這一領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)始變得成熟，我們應(yīng)該繼續(xù)改進(jìn)這些第一代免疫療法技術(shù)，將它們拓展到所有的腫瘤類型中。舉例來(lái)說(shuō)，我們最近投資了一家叫做TCR2 Therapeutics的公司，它在開(kāi)發(fā)治療實(shí)體瘤的CAR-T療法。

第二個(gè)可能的突破是將現(xiàn)有的療法應(yīng)用到更廣闊的患者群體中。T細(xì)胞接合子是一個(gè)很好的例子。雙特異性T細(xì)胞接合子（Bispecific T-cell engager，BiTE）是我們的一個(gè)合作伙伴Patrick Baeuerle博士還在Micromet公司的時(shí)候開(kāi)發(fā)的，這家公司后來(lái)被Amgen收購(gòu)了。BiTE在ALL患者中響應(yīng)率高，效果也很驚人，但是它最重要的缺點(diǎn)是半衰期很短，而且需要輸液泵長(zhǎng)期注射。因此，我們最近投資了另一家名為Harpoon Therapeutics的公司，該公司致力于改善第一代T細(xì)胞接合子的藥物特性，解決它現(xiàn)存的一些問(wèn)題。

第三個(gè)突破可能是見(jiàn)證組合療法的成功。在未來(lái)兩年里，我們將看到檢查點(diǎn)抑制劑和其他療法組合的臨床數(shù)據(jù)，包括IDO抑制劑和許多其他藥物。這將有望真正為PD-1抑制劑帶來(lái)變革，讓它在更多的腫瘤適應(yīng)癥、更廣泛的患者人群中起效。我們也會(huì)看到采用新的細(xì)胞類型的全新療法。雖然T細(xì)胞是進(jìn)攻癌癥的主力，但是科學(xué)家也在研究和開(kāi)發(fā)自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）以及髓系抑制性細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）的抗癌作用。

藥明康德：再回到和投資有關(guān)的問(wèn)題。不少人認(rèn)為大型藥企已經(jīng)在免疫療法中取得了先機(jī)，你認(rèn)為在這個(gè)領(lǐng)域，初創(chuàng)公司還有發(fā)展空間嗎？

Christiana Bardon博士：當(dāng)然，創(chuàng)新的空間永遠(yuǎn)都存在。事實(shí)上，小型初創(chuàng)公司更靈活，也能更積極地將創(chuàng)新成果推進(jìn)臨床。在這個(gè)領(lǐng)域里面小公司絕對(duì)有很大發(fā)展空間。生物技術(shù)領(lǐng)域的歷史已經(jīng)證明了這點(diǎn)，這也是醫(yī)藥行業(yè)保持生命力的所在。

我認(rèn)為腫瘤免疫治療市場(chǎng)很大，例如PD-1類藥物被認(rèn)為有200億美元的市場(chǎng)潛力，因此有潛力的小型初創(chuàng)公司很可能被大公司收購(gòu)，這也是需要考慮的。但我想這能從一定程度上解決組合療法的問(wèn)題。一家大型藥企有多種藥物，并開(kāi)發(fā)出有效的組合療法，這對(duì)患者來(lái)說(shuō)是革命性的。

藥明康德：那你認(rèn)為在接下來(lái)的五年里，投資者對(duì)腫瘤免疫療法的投資還將上升嗎？還是會(huì)趨于平穩(wěn)？

Christiana Bardon博士：這是一個(gè)很有意思的問(wèn)題。當(dāng)我們?cè)诼费葜杏懻摰谝淮鶳D-1抑制劑的功效時(shí)，有人問(wèn)“哇，聽(tīng)起來(lái)像癌癥將很快治愈！還有其他什么事情可以做的嗎？”當(dāng)然有。我們?nèi)杂写罅康墓ぷ饕觥Ｎ也徽J(rèn)為我們這輩子能看到所有癌癥被治愈。要知道，過(guò)去五年，我們才搞清楚免疫系統(tǒng)在抗癌中發(fā)揮的作用。現(xiàn)在有成千上萬(wàn)的路徑將這個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)用在新型癌癥療法的開(kāi)發(fā)上面。

過(guò)去，免疫療法領(lǐng)域里的人很容易募集到新的資金，這是因?yàn)槿藗儗?duì)領(lǐng)域內(nèi)的革命性發(fā)現(xiàn)充滿信心。但我想說(shuō)，我們雖然處在癌癥免疫療法的前沿，但還不是最前沿。比如，細(xì)胞療法已經(jīng)有20多年歷史。但是這個(gè)領(lǐng)域的難點(diǎn)在于我們還不能制造細(xì)胞，甚至不能讓細(xì)胞在患者體內(nèi)生成。我們的合作伙伴Mitchell Finer博士是細(xì)胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。作為bluebird bio前任首席科學(xué)官，他在細(xì)胞領(lǐng)域工作了20年。事實(shí)上，只是最近幾年細(xì)胞療法才開(kāi)發(fā)成功，但還不太有效，也不是對(duì)每個(gè)患者都有效。我們還可以通過(guò)改進(jìn)細(xì)胞療法，擴(kuò)大適用范圍。未來(lái)，細(xì)胞治療可能會(huì)在許多腫瘤類型中發(fā)揮顯著療效。相應(yīng)的投資機(jī)會(huì)也會(huì)有很多。

藥明康德：非常感謝你的分享與洞見(jiàn)。在訪談的最后，我們想問(wèn)一下，你覺(jué)得除了科學(xué)上的挑戰(zhàn)，癌癥免疫治療進(jìn)入臨床的最大障礙是什么？

Christiana Bardon博士：第一個(gè)障礙可能還是生產(chǎn)工藝。想要制造小分子藥物，并提供給患者很容易，新型的癌癥治療方法制造起來(lái)卻復(fù)雜得多。抗體是這樣，細(xì)胞療法更是這樣。在治療癌癥上，許多公司都有很好的想法，但如果不能解決制造問(wèn)題還是沒(méi)用。藥品制造非常重要，必須采用有效的質(zhì)量控制，使這些創(chuàng)新藥物的生產(chǎn)符合FDA的等級(jí)和規(guī)格要求，才能確保這些新型療法能在臨床試驗(yàn)中可重復(fù)研究和上市。

第二個(gè)障礙是治療方法必須具備有意義的商業(yè)模式。 例如，CAR-T療法是自體的，需要從患者取得細(xì)胞，完成修飾后再回輸給患者。這是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程。因此，下一代的細(xì)胞治療必須具有好的商業(yè)模式，公司才能夠提供可持續(xù)性的治療產(chǎn)品。

我認(rèn)為第三個(gè)問(wèn)題是定價(jià)和市場(chǎng)準(zhǔn)入，特別是對(duì)于組合療法來(lái)說(shuō)。這就是為什么當(dāng)我們投資一家公司，會(huì)看重它能不能帶來(lái)有意義的臨床獲益。只有可以治愈癌癥或?qū)┌Y轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊〉寞煼ǎ藗儾旁敢庵Ц丁Ｋ詮倪@個(gè)角度來(lái)看，新型的癌癥治療方法必須確保使患者真正獲益，并且使醫(yī)療體系可以看到它的價(jià)值。