1、本解答內容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據或判定原則；若有與國家食品藥品監管部門的解釋不一致之處，均應以法定機關的解釋為準。任何具體技術問題的解決，都必須緊密結合自身實際并基于科學，正確把握質量風險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規范原意。由于版權問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協會的一些要求，也一并供參考。
2、閱讀范例：
對所提問題，盡量在規范原文中注明來源以便引導，但標注的條款編號在內容上不一定具備直接準確的對應性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
C、 QT ，其他。不能獲得GMP規范對應條款但屬于GMP相關范疇的具體問題歸入此類。
3、本《答疑》將分次刊登在中國西部醫藥信息網(http://m.chrk.com.cn/)。現先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務請注明出處并同時登出本《說明》。
4、聯系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯系人及聯系方式（郵箱）。
5、特別聲明：本解答發布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進行更新。
502、關于培養基灌裝試驗，是針對生產線驗證的，還是針對申報產品進行的（每個產品都要灌裝三批驗證），請問：（1）生產線驗證能否代替申報產品的灌裝試驗（同類品種）？（2）采用何種培養基，硫乙醇酸鹽和改良馬丁兩種培養基都要嗎？（3）GMP檢查中不同包裝規格是否都需要進行三批次的灌裝試驗？
答：（1）培養基模擬灌裝試驗應根據產品、包裝規格、包裝形式的不同而分別進行。例如，如果產品是粉針劑，則培養基模擬灌裝試驗通常會先灌裝液體培養基，然后再灌裝模擬產品的無菌粉末（如PEG無菌粉）；如果無菌注射液或凍干粉針劑，則只需灌裝液體培養基即可；如果包裝的規格有2ml、5ml、10ml幾種，則即便是同一種產品也需要分別進行各自規格的培養基模擬灌裝試驗；如果包裝的形式有西林瓶或者其他形式（如預充式注射器、安瓿），因采用不同生產線需要分別進行培養基模擬灌裝試驗。
在實施過程中，考慮到培養基模擬灌裝試驗實際上是對整個生產線的系統驗證，包括生產設備、環境和人員操作等，所以，如果進行培養基模擬灌裝試驗采用最差條件，即瓶子最大，灌裝速度最慢，人員最多，時間長于正常生產的時間等，則可不必進行每個產品、每個規格的培養基模擬灌裝試驗；如果不是最差條件，則應根據產品、包裝規格、包裝形式的不同分別進行。
（2）一般采用廣譜的培養基，能促進革蘭氏陽性、陰性、酵母菌和霉菌的生長，如大豆胰蛋白胨培養基，厭氧培養基只在特殊情況下使用。
（3）只有在首次驗證時，每種規格需要連續成功進行3次培養基模擬灌裝試驗，則以后每年進行2次，如果人員培訓到位，環境監測的結果表明，生產工藝能夠處于良好的受控狀態，每次進行1-2批次培養基模擬灌裝試驗即可。
503、在同一條大容量注射劑生產線上，如果有一臺滅菌柜，需要進行多個規格產品（如250ml,100ml）以及不同滅菌參數產品（比如滅菌溫度和時間不同）的滅菌，那么在進行驗證和再驗證的過程中，如何進行熱分布以及熱穿透的驗證設計？是否各種規格、各種滅菌條件均需分別進行驗證？
答：先說一個原則，滅菌的Fo應是一個范圍，而不是一個固定的數字。在滅菌程序開發過程中，Fo的范圍要保證在上限時，產品在有效期的穩定性無問題，而在低限時，確保低于百萬分之一的要求。一般來說，各種規格、各種滅菌條件均需分別進行驗證。但可采用質量風險管理的原則，最大或最小規格的適當多做一些，而中間規格的，則可適當少做。
不推薦采用混合裝載的方式，在同一滅菌設備中滅菌不同裝量規格的產品。
504、請問滅菌前微生物污染水平和耐熱性（D值）的測試方法？
答：微生物污染水平通常采用濾膜過濾法截留微生物，再將濾膜轉移到固體培養基表面，培養并作微生物計數。應注意過濾的體積、截留微生物的數量，保證足夠的檢出率（足量的過濾量）和可計數性（截留的微生物太多就沒法計數了）。
每批產品都進行的污染菌的耐熱性測試，但不要求測試D值，而是采用沸騰試驗－一種定性試驗。將截留了微生物的濾膜放入裝有同種產品藥液的試管中，進行水浴煮沸15分鐘或更長時間，對該藥液進行無菌檢查，如陰性則通過，呈陽性，說明污染菌是耐熱菌，則需要進一步測D值。在執行GMP情況下，絕大多數污染菌是非耐熱菌（生長態菌）。
D值的測定相當復雜，請參考《藥品生產驗證指南》（藍皮書，國家藥監局編，2003版）第三篇第三章第一節，有詳細介紹。
505、除菌過濾使用二個濾芯串聯，是否孔徑一致？如對主藥成分有影響，如何解決？
答：這要根據產品的情況來定，串聯的兩個除菌過濾器，一般要求孔徑一致。有些產品不能二次均用0.2um的過濾器過濾，而采用0.45um及0.2um的，則應有充分理由。
如果濾膜材料對主要成分有影響，應根據過濾系統相容性測試的結果選用其他材質的濾膜，使其對主藥成分沒有影響。應注意，這一問題不應在投產后才去解決，而應在產品工藝開發過程中解決。
506、無菌藥品應如何監控中間產品的微生物和細菌內毒素污染情況？非最終滅菌？最終滅菌？通常微生物檢測需要4-5天，而中間產品須當天完成才能決定是否可以進入下道工序。
答：在無菌藥品生產過程中，不管是非最終滅菌還是最終滅菌工藝，盡管中間產品的微生物檢測需要幾天的時間，但是通常不必等微生物檢測的結果，可直接進行下一步工序的生產。等中間產品的微生物檢驗結果出來后，可根據檢測結果采取相應的措施，如中間產品的檢驗結果合格，則產品可以繼續生產直至最終放行，如中間產品的檢驗結果不合格，則產品不能放行。
細菌內毒素的測試，可在短時間內完成。采用經驗證的工藝，檢測的時機及結果的處理也可根據質量風險管理的原則來確定，工藝的進行不一定等待檢驗結果。
