《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》征求意見稿3月6號發布了，朋友圈一直在刷屏，奔走相告，紛紛點贊，似乎對于多年來一直帶著“面具”生產中藥的現狀似乎有了一個突破口，但這個口有多大？到底多少中藥企業可以鉆過去，我覺得還路漫漫，甚至對于很多企業，即便有了“指導原則”，或許仍是“死路一條”。
中藥生產工藝不一致的問題，我相信是所有中藥企業的痛，無論大企業小企業？無論銷售市值100億還是100萬？我認為每個企業都會或多或少存在著，只是多年來一直變更無門，導致很多企業“記錄造假”成常態。形成了所謂的“GMP記錄”和”真實記錄”長期同時存在，尤其在應付GMP檢查的時候，企業質量人員提心吊膽、戰戰兢兢，生怕有一絲敗露。在這樣背景下，2010版GMP、數據可靠性、計算機系統驗證各種大法層出不窮，雖然表面上很多中藥企業都在整改，甚至有中藥企業走上所謂自動化、數字化、智能化之路，但實際狀況如何，每個中藥企業冷暖自知。
現在好了，出臺《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》，盡管是征求意見，但是畢竟給了一個方向，邁出了重要的一步，征求意見稿我認為寫的很好：既宏觀又微觀，既泛泛又具體，既通用又個性。。。尤其遵循必要性、科學性、合理性原則的規定，安全、有效、質量可控的原則，質量源于設計的研究思路，建立全面系統的質量風險管理體系，樹立設備是為
藥品質量服務的理念等，這些是每個中藥
企業永恒的研究話題，永遠都在為之努力奮斗的一個目標。
無論何種類別的變更，都不應引起藥品安全性、有效性的明顯改變。這是指導原則里面原文給出的一句話。注意，這里說的是不應引起“明顯”改變，也就是說關于安全性和有效性的“不明顯”改變，還是可以接受的。這里要提醒一下：企業自己研究的結論一定是對于有效性和安全性沒有明顯改變。如果審評人員認為你對有效性和安全性有明顯改變，那可以請審評人員拿出數據和證據，我想審評人員是無法拿出反駁的數據和證明的，所以你說對于安全性和有效性沒有明顯改變，那就是沒有明顯改變。
細讀《指導原則》的變更分類，從
藥材前處理變更、提取純化變更到成型工藝變更，均做了三個分類：
I類屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響；
Ⅱ類屬于中度變更，其變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大；
Ⅲ類屬于重大變更，其變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響。
關于I類和Ⅱ類變更，是每個企業都會長期存在的，中槍率差不多可以達到100%，只不過這些變更早已通過各種方法得到了暫時解決，比如有一種叫做“記錄不體現”，比較好的做法也有到當地藥品監管部門備案，按照備案后的變更工藝組織生產，反正
GMP現場檢查的時候一般也不會“死摳”你的注冊工藝和實際工藝差異比對。
關于Ⅲ類變更，是讓企業非常難受的，就拿“滲漉”這個工藝，有多少企業在用回流提取代替“滲漉”，這是一個典型的Ⅲ類變更，就算企業舍得花錢花時間去認真做，變更工藝研究、工藝驗證和中試數據、質量
標準研究、質量對比研究、穩定性研究、藥理毒理研究、臨床試驗或者生物等效性研究…….這一系列的“科學研究”，對于動輒幾十上百個普藥品種的中藥企業來說，估計賣藥賺的錢都不足以支持這些研究的基本費用。不做，可能是死路一條；做，可能也是無路可走。
對于中藥企業，這些還不是最難的，就算企業舍得花重金去認真做變更工藝研究，按照指導原則所規定的研究資料，全做下來，就算不計成本，從時間來說，最快幾年是需要的吧？時間和費用花了，還不確定變更是否能夠通過。我想對于中藥大多數品種來說，老板是很難舍得這些成本的。結局或許又是不了了之，維持原樣，繼續帶著“面具”生產中藥。
首先，“工藝核查”，如果真的按照“四個最嚴”的指示精神，我說100%可能有些夸大，但90%的中藥企業都難逃一劫，接著品種停止生產，按照《指導原則》進行工藝變更研究，這又是個“死結”。停止生產，何來盈利，又哪來的利潤去做研究呢？結局，或許又是不了了之，維持現狀。
以上說法為本人臆想，請勿對號入座，如有雷同純屬巧合，接下來，對《征求意見稿》說點個人想法，提建議，我們是認真的：
1、明確地方監管部門備案制，讓中藥企業可以看明白，比如對于I類和Ⅱ類變更，企業所在地監管部門必須接受備案，并可以現場核查，在監管部門的監管下摘掉“面具”，如實生產、如實記錄；（因為你接受備案企業是這么生產，你不接受備案企業也是“偷著”生產，其實結果是一樣的，所以還不如開個口，給一個改過的機會）
2、備案之后，企業真實生產記錄，也避免了膽戰心驚、提心吊膽，其實更有利于后續工藝變更的研究。在生產過程持續研究、完善工藝、積累數據、穩定性考察，該做啥做啥，待條件成熟，上報資料，通過后走批準流程；
3、現在某些地方存在一種現象，地方監管部門推到省級監管部門、省級監管部門推到國家監管部門。。。層層推諉，企業左右為難，這個問題上，必須從行政命令上給予明確要求，不得推諉扯皮；
4、面對錯誤，接受現實，工藝和裝備，是隨著社會發展不斷進步和改善的，現在還在堅持十幾年前的“注冊”工藝一定是“對”的，本身就不科學，當初申報工藝的研究資料其實更少，尤其對于中藥，我見過大部分中藥的煎煮第一煎都是2小時，憑什么？
5、中藥提取純化過程，是研究不明白的，研究明白了，那就不是中藥了。并不是所有的東西都可以用科學來解釋，否則也就不會有哲學了。
中藥提取純化，很難用那么多完美的原則去要求，很多政策出發點都很好，只是有些來的太急太快，當一個人努力也無法達到的時候，可能也就喪失努力的動力，順其自然，愛咋咋地吧！
一致性評價+工藝核查+工藝變更，這個組合拳打出去，有多少中藥企業吃得消？
