盡管有了現(xiàn)代化的藥片生產(chǎn)技術(shù),但是美國(guó)FDA仍然因藥片的重量,硬度,大小/厚度不符合規(guī)定向藥片生產(chǎn)廠家發(fā)出了483份要求召回藥片的警告函,本文列出了挑選壓片設(shè)備的十大注意點(diǎn),希望能給相關(guān)固體制劑生產(chǎn)者一些指導(dǎo)意見(jiàn)。
盡管有了現(xiàn)代化的藥片生產(chǎn)技術(shù)，但是美國(guó)FDA仍然因藥片的重量、硬度、大小/厚度不符合規(guī)定向藥片生產(chǎn)廠家發(fā)出了483份要求召回藥片的警告函，本文列出了挑選壓片設(shè)備的十大注意點(diǎn)，希望能給相關(guān)固體制劑生產(chǎn)者一些指導(dǎo)意見(jiàn)。
建議1：為操作者和生產(chǎn)管理人員提供設(shè)備制造廠家設(shè)備操作資質(zhì)的認(rèn)證培訓(xùn)。
藥片生產(chǎn)設(shè)備的操作者和生產(chǎn)管理人員應(yīng)對(duì)藥片生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)過(guò)程有著全面的理解和認(rèn)識(shí)。和其他設(shè)備一樣，壓片機(jī)也有著許多工作參數(shù)，有的安裝了控制藥片重量的監(jiān)控系統(tǒng)。操作者只有熟悉壓片機(jī)設(shè)備，對(duì)藥片壓制生產(chǎn)過(guò)程有著深刻理解，才能真正做到認(rèn)真、細(xì)心的操作設(shè)備，例如選擇最合適的工作參數(shù)。
建議2：對(duì)生產(chǎn)操作人員進(jìn)行技術(shù)培訓(xùn)，從壓片機(jī)生產(chǎn)廠家那里了解一體化保護(hù)機(jī)制（軟件和硬件）以及數(shù)據(jù)安全（軟件）的問(wèn)題。
為了很好地控制藥品生產(chǎn)過(guò)程和生產(chǎn)設(shè)備，接受設(shè)備生產(chǎn)廠家的使用技術(shù)培訓(xùn)，取得相應(yīng)的操作證書(shū)是非常重要的，只有這樣才能保證高質(zhì)量的藥片壓制生產(chǎn)過(guò)程的執(zhí)行。美國(guó)藥片質(zhì)量管理技術(shù)規(guī)范21 CFR211關(guān)于“人員資質(zhì)”的規(guī)定這樣寫(xiě)道：“每一個(gè)從事藥品生產(chǎn)、加工、包裝或者存儲(chǔ)的人員都應(yīng)事先接受相應(yīng)的教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)傳授，或者接受上述的綜合培訓(xùn)；所承擔(dān)的工作任務(wù)應(yīng)與所接受的培訓(xùn)保持一致……最重要的培訓(xùn)是繼續(xù)再教育。現(xiàn)代化的藥片生產(chǎn)設(shè)備具有防止無(wú)意和故意誤操作的功能。從密碼保護(hù)的數(shù)據(jù)輸入直到兩人操作的原則都是為了防止未經(jīng)允許的機(jī)床設(shè)備參數(shù)調(diào)整或者機(jī)床設(shè)備的操作。
建議3：從機(jī)床設(shè)備生產(chǎn)廠家那里了解其在實(shí)驗(yàn)室和技術(shù)中心完成的藥片材料流動(dòng)性和壓片性能試驗(yàn)情況。
有經(jīng)驗(yàn)的藥片壓片機(jī)生產(chǎn)廠家都建立了對(duì)被壓制藥片材料進(jìn)行測(cè)試的實(shí)驗(yàn)室或技術(shù)中心，用來(lái)對(duì)藥片材料的流動(dòng)性、壓片性能進(jìn)行測(cè)試，得到研究報(bào)告。有著豐富藥片壓制經(jīng)驗(yàn)的專家，會(huì)對(duì)前來(lái)尋求幫助的生產(chǎn)廠家給予指導(dǎo)意見(jiàn)。若您的藥片原材料在壓片過(guò)程中產(chǎn)生了問(wèn)題，例如藥片原材料的流動(dòng)性不好、容易粘連在壓片模具上等，專家們會(huì)為您找到合適的解決方案。
建議4：向壓片設(shè)備生產(chǎn)廠家了解設(shè)備啟動(dòng)階段應(yīng)該采取哪些措施，如何減少設(shè)備啟動(dòng)階段的壓片廢品，以及保證廢品不混入合格藥片的輸出渠道。
壓片設(shè)備的啟動(dòng)階段是整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵：包括完成壓片機(jī)調(diào)整、衛(wèi)生清潔和機(jī)床關(guān)閉后再啟動(dòng)時(shí)的開(kāi)始階段。老式壓片機(jī)把啟動(dòng)階段一定數(shù)量的壓片都?xì)w為廢品，達(dá)到一定數(shù)量后才打開(kāi)合格品的輸出通道。新型的壓片機(jī)則考慮了更多的參數(shù)：當(dāng)壓片壓頭到達(dá)其最終壓實(shí)位置，壓片壓力達(dá)到理論壓力值并經(jīng)過(guò)一定的可信時(shí)間后，合格壓片的輸出通道才打開(kāi)。
建議5：向壓片設(shè)備生產(chǎn)廠家了解在類似原材料、類似形狀藥片充填技術(shù)和監(jiān)控技術(shù)方面的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)。
藥片壓制機(jī)的充填系統(tǒng)，例如充填漏斗在壓片質(zhì)量方面有著決定性的重要意義。現(xiàn)代化的充填系統(tǒng)基于最佳實(shí)踐原則基礎(chǔ)，在灌裝充填、確定片劑劑量時(shí)進(jìn)行調(diào)整和監(jiān)控。
轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速和充填速度（對(duì)充填輪轉(zhuǎn)速的調(diào)整）都按照“合格藥片”進(jìn)行了優(yōu)，壓片力的監(jiān)控系統(tǒng)對(duì)壓片過(guò)程中藥劑充填量的準(zhǔn)確性進(jìn)行監(jiān)控。藥劑充填量出現(xiàn)差異時(shí)，會(huì)馬上發(fā)現(xiàn)并及時(shí)的對(duì)定量控制系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)整（增減藥劑充填量）。根據(jù)充填量的大小或其偏差概率，壓片機(jī)會(huì)把這些藥片判為廢品并停止機(jī)床的繼續(xù)生產(chǎn)。壓片設(shè)備的監(jiān)控系統(tǒng)能夠完成藥片重量的統(tǒng)計(jì)學(xué)監(jiān)控，提供精度為10-3g的藥片重量。藥片重量的檢測(cè)值同樣也可直接的、或者間接的用于（充填）定量控制的調(diào)節(jié)。
創(chuàng)新性的充填機(jī)構(gòu)簡(jiǎn)單、可靠地完成高要求藥片劑量的充填，包括使用錐形的充填輪。它所使用的（力，重量）傳感器的檢測(cè)精度和自動(dòng)調(diào)節(jié)的補(bǔ)充充填（充填容積）精度都提高了許多。由于壓片力的檢測(cè)最終決定了一個(gè)個(gè)藥片的重量，因此這一檢測(cè)系統(tǒng)采用了雙套的測(cè)力傳感器。
建議6：向壓片設(shè)備生產(chǎn)廠家了解其使用的壓片力檢測(cè)技術(shù)。
壓制藥片的壓力是由壓力軸傳遞到壓片壓頭上的。同時(shí)，壓力檢測(cè)裝置也對(duì)藥片質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控，通過(guò)與測(cè)試試驗(yàn)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量器具測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)重量與壓片力的對(duì)比，可以在藥片生產(chǎn)過(guò)程中形成一個(gè)封閉的監(jiān)控循環(huán)。
壓片軸對(duì)每個(gè)藥片的壓片力進(jìn)行監(jiān)控已經(jīng)是今天的標(biāo)準(zhǔn)配置了。但一個(gè)沿藥片壓制方向的壓片力檢測(cè)僅能提供一個(gè)所需的高質(zhì)量檢測(cè)信號(hào)，每個(gè)藥片壓制過(guò)程中，壓片力的曲線提供的則是或多或少比較扁平的曲線。只有確定壓片力曲線的探測(cè)和壓片力峰值（利用容積），才能得出可靠的藥片重量數(shù)據(jù)。
在合格藥片的壓制過(guò)程中，壓片力檢測(cè)的意義和作用是不言而喻的，這也是壓片機(jī)生產(chǎn)廠采用冗余方式安裝了雙份壓片力檢測(cè)傳感器的原因。當(dāng)使用的壓片軸為上下兩根時(shí)（上壓片軸和下壓片軸），壓片力檢測(cè)傳感器會(huì)集成在軸中。只有當(dāng)兩套傳感器檢測(cè)到的壓片力相同時(shí)，才會(huì)確認(rèn)檢測(cè)結(jié)果。
建議7：向壓片機(jī)生產(chǎn)廠家了解其使用的藥片測(cè)試系統(tǒng)，系統(tǒng)應(yīng)按照藥片生產(chǎn)廠家生產(chǎn)時(shí)的精度、速度、和藥品原材料流的集成性進(jìn)行優(yōu)化，并保證符合GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)數(shù)據(jù)傳輸和數(shù)據(jù)保存的要求。
壓片機(jī)都應(yīng)帶有自動(dòng)化的藥片測(cè)試系統(tǒng)，即過(guò)程控制的測(cè)試系統(tǒng)。這一測(cè)試系統(tǒng)測(cè)試的參數(shù)是：藥片重量、藥片硬度、藥片直徑、藥片厚度和可選的藥片材料分析（NIR）。在設(shè)定的檢測(cè)周期內(nèi)，檢測(cè)系統(tǒng)自動(dòng)抽取一片藥片，送交檢驗(yàn)部門(mén)進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)得到的藥片重量和其他檢測(cè)數(shù)據(jù)都經(jīng)壓片機(jī)的數(shù)據(jù)傳輸接口反饋給控制系統(tǒng)。例如在壓片機(jī)充填系統(tǒng)中，經(jīng)過(guò)理論值—實(shí)測(cè)值的比較后，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出了規(guī)定的極限值（T1和T2是不合格的），會(huì)對(duì)壓片機(jī)進(jìn)行調(diào)整。這樣一來(lái)，整個(gè)調(diào)節(jié)回路也是一個(gè)封閉的循環(huán)了，從而保證了藥片重量（和其他參數(shù)）的準(zhǔn)確性。藥片測(cè)試儀能對(duì)藥片的重量、硬度、直徑和厚度4個(gè)重要參數(shù)進(jìn)行連續(xù)的全自動(dòng)監(jiān)控。
測(cè)試系統(tǒng)中使用的電子秤應(yīng)通過(guò)定期的計(jì)量檢定來(lái)保證精度的可靠性，并填寫(xiě)SOP計(jì)量檢定記錄。現(xiàn)代化的電子秤內(nèi)部安裝了檢驗(yàn)和計(jì)量檢定的標(biāo)準(zhǔn)重，根據(jù)溫度的變化或者一定時(shí)間之后，電子秤內(nèi)部的檢驗(yàn)和計(jì)量檢定系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)地對(duì)電子秤的精度進(jìn)行復(fù)核，并按照GMP藥片生產(chǎn)重量管理規(guī)范的要求和格式做好計(jì)量檢定的記錄。
建議8：向壓片機(jī)生產(chǎn)廠了解分選系統(tǒng)的情況和所使用的技術(shù)。
有缺陷的藥片應(yīng)該分揀出來(lái)。當(dāng)老式壓片機(jī)床仍利用常出錯(cuò)的、速度緩慢的機(jī)械式分選裝置挑選有缺陷的藥片時(shí)，新型的壓片機(jī)已利用壓縮空氣來(lái)分選藥片了。分層次的壓縮空氣幕保證了藥片的分選和輸送（分別送往合格藥片和不合格藥片的通道）。輸送噴嘴處壓縮空氣的壓力大小由機(jī)床控制系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控，輔助的監(jiān)測(cè)光柵能夠?qū)Ψ诌x的準(zhǔn)確性進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
建議9：向壓片機(jī)生產(chǎn)廠家了解其所使用的工具，好的機(jī)床設(shè)備生產(chǎn)廠家會(huì)提供其供貨合同中的全部工具和資料，并告知這些工具的用途和特點(diǎn)。
生產(chǎn)藥片時(shí)需要符合藥片（形狀和外形尺寸）特性的專用工具，這些工具，尤其是藥片壓頭和壓模都應(yīng)具有DIN ISO 18984標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的外形尺寸、公差和標(biāo)準(zhǔn)特性。在市場(chǎng)上，不同的生產(chǎn)廠家生產(chǎn)、制造了許多符合這一標(biāo)準(zhǔn)要求的、不同質(zhì)量等級(jí)的工具和模具。
生產(chǎn)高質(zhì)量機(jī)床設(shè)備的生產(chǎn)廠家的這類工具也都包括在他們的供貨合同范圍之內(nèi)，另外，藥片壓制模具也有了創(chuàng)新性的進(jìn)步，今天的藥片壓片機(jī)采用了申請(qǐng)了專利保護(hù)的工藝技術(shù)，有著很好的成本費(fèi)用和質(zhì)量特性比。
建議10：壓片機(jī)操作控制系統(tǒng)界面應(yīng)簡(jiǎn)單、不易出錯(cuò)，并有著藥片生產(chǎn)過(guò)程易于理解的圖形符號(hào)和機(jī)床狀態(tài)符號(hào)，了解操作者進(jìn)行Audit Trail、Batch Recording，User-Level-Verwaltung和登錄權(quán)限等問(wèn)題。
好的軟件能夠通過(guò)圖形操作界面幫助壓片機(jī)操作者完成壓片機(jī)的啟動(dòng)、調(diào)試和出現(xiàn)故障時(shí)的故障診斷。
在醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)中，好的軟件系統(tǒng)還應(yīng)符合21 CFR Part 11技術(shù)規(guī)范的規(guī)定和要求。其后就包括用戶管理（密碼保護(hù)）、Electronic Batchrecording、Audit Trail（修改跟蹤）、診斷監(jiān)控、文字/不同國(guó)家語(yǔ)言的操作使用說(shuō)明、可調(diào)用的文字說(shuō)明幫助信息、經(jīng)OPC與MES生產(chǎn)制造執(zhí)行系統(tǒng)的數(shù)據(jù)鏈接等。
小結(jié)
機(jī)床設(shè)備在藥片的壓制生產(chǎn)過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用，今天的壓片機(jī)中使用的創(chuàng)新技術(shù)，需要要求用戶更加深刻的理解機(jī)床設(shè)備本身，以便改善壓片生產(chǎn)過(guò)程。正如本文開(kāi)始時(shí)所強(qiáng)調(diào)的那樣，壓片機(jī)的操作者和管理者至關(guān)重要，他們對(duì)機(jī)床設(shè)備的了解、認(rèn)識(shí)設(shè)備和生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)系以及參加專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)是生產(chǎn)高質(zhì)量藥片的重要前提。
