成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

1993年,美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA的《檢測指南》對清潔驗證就做出了相關規(guī)定;1999年,歐盟化學工業(yè)委員會(CEFIC)的原料藥委員會(APIC)頒布了原料藥工廠清潔驗證指南。2011年3月1日,新版GMP正式實施,在誠實守信的基礎上,新版GMP再一次為制藥行業(yè)制定了大量新的標準。第一百四十三條新增了清潔驗證規(guī)定:“清潔方法應該經(jīng)過驗證,證實其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素[1]。”新版GMP對清潔驗證的闡述,說明我國藥品監(jiān)督管理部門對清潔的過程和結果的重視。近幾年來,SFDA在GMP常規(guī)檢查及飛行檢查中均以GMP為依據(jù),對藥品生產(chǎn)設備的清潔驗證進行了重點檢。參考以往我們經(jīng)常使用的淋洗水法和棉簽擦拭法,我們展開了本次驗證,對于驗證樣品,我們采取TOC分析方法進行檢測。

1儀器與試劑

Sievers900實驗室型TOC分析儀(GE公司)注射用水(哈藥集團生物工程有限公司)

奧美拉唑標準品(中國食品藥品檢定研究院,100257-201305,100mg,94.8%)

2實驗內容

2.1 TOC測定奧美拉唑標準曲線用奧美拉唑標準品配成0.94 8、0.47 4、0.2 37、0.11 85、0.05925mg·L-1的標準溶液(配制標準溶液使用空白試劑水),用TOC分析儀檢測各標準溶液得到測定值0.5435、0.2785、0.1372、0.0621、0.0333,建立TOC測定值與奧美拉唑含量之間的線性關系y=1.7308+0.0023(R2=0.9996)。由此可以看出TOC的測定結果與注射用奧美拉唑鈉標準溶液的濃度存在良好的線性關系。

2.2清潔驗證中注射用奧美拉唑鈉允許殘留限值計算

美國FDA于1993年發(fā)布的《清潔驗證檢查指南》[2]并沒有對殘留限值作出明確的規(guī)定,僅提出10×10-6生物活性水平(如普通治療劑量的千分之一)或者感官水平作為參考標準。我國FDA在2011年出版的《藥品GMP指南》中也參考美國及歐盟標準提出了兩個標準,10ppm與最低日治療劑量的千分之一[3]。本次驗證選擇10ppm計算產(chǎn)品殘留限度。

2.2.1淋洗水法殘留限值計算

對配劑罐、管路淋洗水使用量為200L,則前一產(chǎn)品允許殘留量(mg)=10mg·kg-1×下一批最小批量(40kg)/淋洗水量(200L)=2.0mg·L-1。

2.2.2棉簽擦拭發(fā)殘留限值計算對不銹鋼盤采用棉簽擦拭法進行清潔驗證,注射用奧美拉唑鈉允許殘留量(mg)=10mg·kg-1×下一批最小批量(40kg)×擦拭面積(0.0025m2)/料液接觸面積(28.16m2)/浸泡液體積(0.01L)=3.55mg·L-1。

2.3連續(xù)進行三批清潔驗證結果

第一批生產(chǎn)生產(chǎn)結束后按照既定清潔程序對生產(chǎn)設備進行清潔,清潔后進行取樣檢測,配劑罐、管路淋洗液TOC測定值為0.5454,扣除背景注射用水TOC:0.0238ppm后,按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.9051mg·L-1,清潔驗證合格;不銹鋼盤盤角擦拭取樣T OC測定值為0.3 1 07 p p m,扣除背景注射用水T OC:0.0238ppm后,按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.4989mg·L-1。第二批生產(chǎn)生產(chǎn)結束后按照既定清潔程序對生產(chǎn)設備進行清潔,清潔后進行取樣檢測,配劑罐、管路淋洗液TOC測定值為0.5869,扣除背景注射用水TOC:0.0213ppm后,按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.9812mg·L-1,清潔驗證合格;不銹鋼盤盤角擦拭取樣T OC測定值為0.2 8 8 9 p p m,扣除背景注射用水T OC:0.0213ppm后,按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.4655mg·L-1。

第三批生產(chǎn)生產(chǎn)結束后按照既定清潔程序對生產(chǎn)設備進行清潔,清潔后進行取樣檢測,配劑罐、管路淋洗液TOC測定值為0.5390,扣除背景注射用水TOC:0.0202ppm后,按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.9002mg·L-1,清潔驗證合格;不銹鋼盤盤角擦拭取樣T OC測定值為0.3 0 3 3 p p m,扣除背景注射用水T OC:0.0202ppm后,按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.4923mg·L-1。

3結論

清潔驗證中各待檢樣品中奧美拉唑含量均分別低于相應取樣方法的允許殘留限度,表明按既定清潔程序對設備進行清潔能夠符合GMP要求。

4討論

自1993年起,業(yè)內一直在使用HPLC,ELISA等專屬性較強的方法來檢測殘留物,2005年,FDA提出制藥行業(yè)TOC方法檢測清潔后的殘留物是可行的,自此,很多公司發(fā)現(xiàn)了TOC分析廣泛高靈敏度成本低的優(yōu)越性。目前,TOC分析方法尚未被廣泛使用,其應用范圍也僅僅局限

于清潔驗證。隨著法規(guī)條例的不斷補充,TOC分析方法的重要性也會逐漸像其它方法和技術一樣。正因為如此,為使TOC分析方法在制藥行業(yè)發(fā)揮最大的作用,仍需我們制藥人進一步探索、研究。參考文獻

[1].中華人民共和國衛(wèi)生部《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范(2010年修訂)》(第一百四十三條),P26。

[2].美國食品藥品監(jiān)督管理局《清潔驗證檢查指南》,1993。

[3].國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品認證管理中心《藥品GMP指南

口服固體制劑》,2011,181。