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為規范仿制藥質量和療效一致性評價工作，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》，現予發布。

普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則

本指導原則適用于普通口服固體制劑仿制藥質量和療效一致性評價用參比制劑的選擇和確定。

一、術語

仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。

參比制劑是指用于仿制藥質量和療效一致性評價的對照藥品，通常為被仿制的對象，如原研藥品或國際公認的同種藥物。參比制劑應為處方工藝合理、質量穩定、療效確切的藥品。

原研藥品是指境內外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品。

國際公認的同種藥物是指在歐盟、美國、日本獲準上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。

二、選擇原則

（一）參比制劑首選國內上市的原研藥品。作為參比制劑的進口原研藥品應與其原產國上市藥品一致。若原研企業能證明其地產化藥品與原研藥品一致，地產化藥品也可作為參比制劑使用。

（二）若原研藥品未在國內上市或有證據證明原研藥品不符合參比制劑的條件，也可以選用在國內上市國際公認的同種藥物作為參比制劑，其產品應與被列為參比制劑國家的上市藥品一致。

（三）若原研藥品和國際公認的同種藥物均未在國內上市，可選擇在歐盟、美國、日本上市并被列為參比制劑的藥品。

三、提出和推薦

（一）藥品生產企業應按照上述原則，自行選擇參比制劑，報食品藥品監管總局仿制藥質量一致性評價辦公室（以下簡稱一致性評價辦公室）備案。參比制劑備案表見附 1。

（二）行業協會可按照上述原則，組織同品種藥品生產企業提出參比制劑的選擇意見，向一致性評價辦公室推薦。參比制劑推薦表見附 2。

（三）原研藥品生產企業、國際公認的同種藥物生產企業其產品如可滿足參比制劑的條件，可主動向一致性評價辦公室申報作為參比制劑。參比制劑申報表見附 3。

四、備案和審核

（一）藥品生產企業應根據國家仿制藥質量和療效一致性評價的任務要求和擬評價品種的情況，開展先期研究，擬定參比制劑，報一致性評價辦公室備案。一致性評價辦公室在 60 個工作日內未提出異議的，企業即可開展相關研究工作。

（二）對企業備案的、行業協會推薦選擇的以及企業主動申報的參比制劑，由一致性評價辦公室組織專家審核確定。

（三）對參比制劑存有爭議的，由一致性評價辦公室組織專家公開論證后確定。

五、參比制劑的要求

（一）參比制劑由企業自行購買，應有合法證明文件。在境外購買用于仿制藥質量和療效一致性評價研究用的參比制劑，應提供辦理一次性進口所需的《進口藥品批件》。其獲得參比制劑的批次和數量應滿足企業自身研究及藥品檢驗機構復核檢驗的需要。

（二）主動申報作為參比制劑的藥品生產企業，應保障參比制劑的質量與可及性。

（三）一致性評價辦公室可以將企業備案的、行業協會推薦選擇的以及企業主動申報的參比制劑信息向社會公開，供藥品生產企業參考。

（四）食品藥品監管總局及時公布確定的參比制劑信息，藥品生產企業原則上應選擇公布的參比制劑開展一致性評價。

附：1. 參比制劑備案表 2. 參比制劑推薦表 3. 參比制劑申報表（點此獲取）

普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則 

本指導原則適用于仿制藥質量一致性評價中普通口服固體制劑溶出曲線測定方法的建立和溶出曲線相似性的比較。

一、背景

固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透等，因此，藥物的體內溶出和溶解對吸收具有重要影響。

體外溶出試驗常用于指導藥物制劑的研發、評價制劑批內批間質量的一致性、評價藥品處方工藝變更前后質量和療效的一致性等。

普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線相似性的方法，評價仿制制劑的質量。溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效，但該法可降低兩者出現臨

床療效差異的風險。

二、溶出試驗方法的建立

溶出試驗方法應能客觀反映制劑特點、具有適當的靈敏度和區分力。可參考有關文獻，了解藥物的溶解性、滲透性、pKa 常數等理化性質，考察溶出裝置、介質、攪拌速率和取樣間隔期等試驗條件，確定適宜的試驗方法。

（一）溶出儀

溶出儀需滿足相關的技術要求，應能夠通過機械驗證及性能驗證試驗。必要時，可對溶出儀進行適當改裝，但需充分評價其必要性和可行性。

溶出試驗推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇 50～75 轉 / 分鐘，籃法選擇 50～100 轉 / 分鐘。在溶出試驗方法建立的過程中，轉速的選擇推薦由低到高。若轉速超出上述規定應提供充分說明。

（二）溶出介質

溶出介質的研究應根據藥物的性質，充分考慮藥物在體內的環境，選擇多種溶出介質進行，必要時可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物。

1. 介質的選擇

應考察藥物在不同 pH 值溶出介質中的溶解度，推薦繪制藥物的 pH- 溶解度曲線。

在確定藥物主成分穩定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于 3 種 pH 值的溶出介質進行溶出曲線考察，如選擇 pH 值 1.2、4.5 和 6.8 的溶出介質。對于溶解度受 pH 值影響大的藥物，可能需在更多種 pH 值的溶出介質中進行考察。推薦使用的各種 pH 值溶出介質的制備方法見附件。

當采用 pH7.5 以上溶出介質進行試驗時，應提供充分的依據。水可作為溶出介質，但使用時應考察其 pH 值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。

2. 介質體積

推薦選擇 500 ml、900 ml 或 1000 ml。

（三）溶出曲線的測定

1. 溶出曲線測定時間點的選擇

取樣時間點可為 5 和 / 或 10、15 和 / 或 20、30、45、60、90、120 分鐘，此后每隔 1 小時進行測定。

2. 溶出曲線考察截止時間點的選擇

以下任何一個條件均可作為考察截止時間點選擇的依據。

（1）連續兩點溶出量均達 85% 以上，且差值在 5% 以內。

一般在酸性溶出介質 (pH1.0～3.0) 中考察時間不超過 2 小時。

（2）在其他各 pH 值溶出介質中考察時間不超過 6 小時。

（四）溶出條件的優化

在截止時間內，藥物在所有溶出介質中平均溶出量均達不到 85% 時，可優化溶出條件，直至出現一種溶出介質達到 85% 以上。優化順序為提高轉速，加入適量的表面活性劑、酶等添加物。

表面活性劑濃度推薦在 0.01%～1.0%(W/V) 范圍內依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質可使用人工胃液和人工腸液。

（五）溶出方法的驗證

方法建立后應進行必要的驗證，如：準確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。

三、溶出曲線相似性的比較

溶出曲線相似性的比較，多采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。該法溶出曲線相似性的比較是將受試樣品的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進行比較。平均溶出量應為 12 片（粒）的均值。

計算公式：

Rt 為 t 時間參比樣品平均溶出量；

Tt 為 t 時間受試樣品平均溶出量；

為取樣時間點的個數。

（一）采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性的要求

相似因子（f2）法最適合采用 3～4 個或更多取樣點且應滿足下列條件：

1. 應在完全相同的條件下對受試樣品和參比樣品的溶出曲線進行測定。

2. 兩條溶出曲線的取樣點應相同。時間點的選取應盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧整數時間點，且溶出量超過 85% 的時間點不超過 1 個。

3. 第 1 個時間點溶出結果的相對標準偏差不得過 20%，自第 2 個時間點至最后時間點溶出結果的相對標準偏差不得過 10%。

（二）溶出曲線相似性判定標準

1. 采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時，一般情況下，當兩條溶出曲線相似因子（f2）數值不小于 50 時，可認為溶出曲線相似。

2. 當受試樣品和參比樣品在 15 分鐘的平均溶出量均不低于 85% 時，可認為溶出曲線相似。

四、其他

（一）溶出曲線相似性的比較應采用同劑型、同規格的制劑。

（二）當溶出曲線不能采用相似因子（f2）法比較時，可采用其他適宜的比較法，但在使用時應給予充分論證。

附 

溶出介質制備方法

一、鹽酸溶液

取表 1 中規定量的鹽酸，用水稀釋至 1000 ml，搖勻，即得。

表 1  鹽酸溶液的配制                                  

二、醋酸鹽緩沖液

取表 2 中規定物質的取樣量，用水溶解并稀釋至 1000 ml，搖勻，即得。

表 2  醋酸鹽緩沖溶液的配制                                                                                                                                               

2mol/L 醋酸溶液：取冰醋酸 120.0 g（114 ml）用水稀釋至 1000 ml，搖勻，即得。

三、磷酸鹽緩沖液

取 0.2mol/L 磷酸二氫鉀溶液 250 ml 與表 3 中規定量的 0.2mol/L 氫氧化鈉溶液混合，用水稀釋至 1000 ml，搖勻，即得。

表 3  磷酸鹽緩沖液                                                                                         

0.2mol/L 磷酸二氫鉀溶液：取磷酸二氫鉀 27.22 g，加水溶解并稀釋至 1000 ml。

0.2mol/L 氫氧化鈉溶液：取氫氧化鈉 8.00 g，加水溶解并稀釋至 1000 ml。

以上為推薦采用的溶出介質配制方法，如有必要，研究者也可根據具體情況采用其他的溶出介質以及相應的配制方法。

以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則 

一、概述

本指導原則主要闡述以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性試驗的一般原則，適用于體內藥物濃度能夠準確測定并可用于生物等效性評價的口服及部分非口服給藥制劑（如透皮吸收制劑、部分直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等）。進行生物等效性試驗時，除本指導原則外，尚應綜合參考生物樣品定量分析方法驗證指導原則等相關指導原則開展試驗。

生物等效性定義如下：在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優先順序為藥代動力學研究、藥效動力學研究、臨床研究和體外研究。

藥代動力學（藥動學）研究：

對于大多數藥物而言，生物等效性研究著重考察藥物自制劑釋放進入體循環的過程，通常將受試制劑在機體內的暴露情況與參比制劑進行比較。

在上述定義的基礎上，以藥動學參數為終點評價指標的生物等效性研究又可表述為：通過測定可獲得的生物基質（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動力學參數作為終點指標，藉此反映藥物釋放并被吸收進入循環系統的速度和程度。通常采用藥代動力學終點指標 Cmax 和 AUC 進行評價。

如果血液、血漿、血清等生物基質中的目標物質難以測定，也可通過測定尿液中的藥物濃度進行生物等效性研究。

藥效動力學研究：

在藥動學研究方法不適用的情況下，可采用經過驗證的藥效動力學研究方法進行生物等效性研究。

臨床研究：

當上述方法均不適用時，可采用以患者臨床療效為終點評價指標的臨床研究方法驗證等效性。

體外研究：

體外研究僅適用于特殊情況，例如在腸道內結合膽汁酸的藥物等。對于進入循環系統起效的藥物，不推薦采用體外研究的方法評價等效性。

二、基本要求

（一）研究總體設計

根據藥物特點，可選用 1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗設計；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗設計；3）重復試驗設計。

對于一般藥物，推薦選用第 1 種試驗設計，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機順序接受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第 2 種試驗設計，即每個制劑分別在具有相似人口學特征的兩組受試者中進行試驗。第 3 種試驗設計（重復試驗設計）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復給予同一受試者，可設計為部分重復（單制劑重復，即三周期）或完全重復（兩制劑均重復，即四周期）。重復試驗設計適用于部分高變異藥物（個體內變異 ≥ 30%），優勢在于可以入選較少數量的受試者進行試驗。

對于高變異藥物，可根據參比制劑的個體內變異，將等效性評價標準作適當比例的調整，但調整應有充分的依據。

（二）受試者選擇

受試者的選擇一般應符合以下要求：1）年齡在 18 周歲以上（含 18 周歲）；2）應涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應有適當的性別比例；4）如果研究藥物主要擬用于老年人群，應盡可能多地入選 60 歲以上的受試者；5）入選受試者的例數應使生物等效性評價具有足夠的統計學效力。

篩選受試者時的排除標準應主要基于安全性方面的考慮。當入選健康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風險時，則建議入選試驗藥物擬適用的患者人群，并且在試驗期間應保證患者病情穩定。

（三）參比制劑的選擇

仿制藥生物等效性試驗應盡可能選擇原研產品作為參比制劑，以保證仿制藥質量與原研產品一致。

（四）單次給藥研究

通常推薦采用單次給藥藥代動力學研究方法評價生物等效性，因為單次給藥在評價藥物釋放的速度和程度方面比多次給藥穩態藥代研究的方法更敏感，更易發現制劑釋藥行為的差異。

（五）穩態研究

若出于安全性考慮，需入選正在進行藥物治療，且治療不可間斷的患者時，可在多次給藥達穩態后進行生物等效性研究。

（六）餐后生物等效性研究

食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進行餐后生物等效性研究來評價進食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。

對于口服常釋制劑，通常需進行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前 1 小時或飯后 2 小時服用）時，則可不進行餐后生物等效性研究。

對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風險的情況外，均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重安全性風險，則僅需進行餐后生物等效性研究。

對于口服調釋制劑，建議進行空腹和餐后生物等效性研究。

（七）生物樣品分析

用于生物等效性研究的生物樣品分析方法在選擇性、靈敏度、精密度、準確度、重現性等方面應符合要求。具體要求可參見相關的技術指導原則。

（八）用于評價生物等效性的藥動學參數

1. 吸收速度

推薦采用實測藥物峰濃度 Cmax 評價吸收速度。藥物濃度達峰時間 Tmax 也是評價吸收速度的重要參考信息。

2. 吸收程度 / 總暴露量

對于單次給藥研究，建議采用如下兩個參數評價吸收程度：

（1）從 0 時到最后一個濃度可準確測定的樣品采集時間 t 的藥物濃度 - 時間曲線下面積（AUC0-t）；

（2）從 0 時到無限時間（∞）的藥物濃度 - 時間曲線下面積（AUC0-∞），其中：

AUC0-∞= AUC0-t+Ct/λz

Ct：最后一個可準確測定的藥物濃度

λz：用適當方法計算所得的末端消除速率常數

對于多次給藥研究，建議采用達穩態后給藥間隔期（τ）內的藥時曲線下面積 AUC0-τ評價吸收程度。

3. 部分暴露量

特定情況下，可能需要增加部分暴露量指標來觀測早期暴露值。部分暴露量測定的時間設置應符合臨床療效評價要求。應采集足夠數目的可定量生物樣品，以便充分估計部分暴露量。

（九）生物等效性試驗實施過程及數據統計分析的具體要求

試驗實施過程及數據統計分析的具體要求詳見附件：一般試驗設計和數據處理原則。

三、常見劑型的生物等效性研究

（一）口服溶液劑

對于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗。

（二）常釋制劑：片劑和膠囊

1. 上市申請

對于常釋片劑和膠囊，建議采用申報的最高規格進行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。

若最高規格有安全性方面風險，在同時滿足如下條件的情況下，可采用非最高規格的制劑進行生物等效性研究：1）在治療劑量范圍內具有線性藥代動力學特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規格與其較低規格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規格的溶出試驗比較結果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。

若同時滿足以下條件，其他規格制劑的生物等效性試驗可豁免：1）試驗規格制劑符合生物等效性要求；2）各規格制劑在不同 pH 介質中體外溶出曲線相似；3）各規格制劑的處方比例相似。

制劑處方比例相似是指以下情況：1）不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2）對于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：①不同規格的制劑重量一致（差異不超過 10%）；②各規格使用相同的非活性組分；③規格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現。

2. 上市后變更申請

上市后變更研究的相關要求參見《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則 (一)》。需要進行生物等效性研究來支持仿制藥上市后變更時，推薦采用原研藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產品作比較。

（三）口服混懸劑

口服混懸劑通常需進行生物等效性研究。其生物等效性研究的技術要求與口服固體制劑相同。

（四）調釋制劑

調釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。

1. 延遲釋放制劑

延遲釋放制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時間釋放的制劑，如腸溶片設計為制劑口服后經過胃中酸性環境之后再釋放藥物。

2. 緩釋制劑

緩釋制劑與常釋制劑相比，給藥頻率低，血藥濃度波動小。緩釋制劑包括緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸劑等。

3. 生物等效性研究

建議調釋制劑采用申報的最高規格進行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推薦進行多次給藥研究。

4. 其他規格制劑的生物等效性

若以下條件全部滿足，則可以認為調釋制劑的其他規格與相應規格的參比制劑具有生物等效性：1）其他規格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規格的受試制劑相似；2）其他規格制劑的釋藥原理與試驗規格的受試制劑相同；3）各規格制劑體外溶出試驗結果相似。建議至少在 3 種不同 pH 溶媒（例如 pH1.2，4.5 和 6.8）中通過 f2 值判斷其他規格的溶出曲線與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線的相似性。

5. 上市后變更申請

上市后變更研究的相關要求參見《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則 (一)》。

在需要進行生物等效性研究時，建議仿制調釋制劑的變更申請采用原研藥作為參比制劑，而不是與變更前的產品作比較。

（五）咀嚼片

咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時，要求以 240 mL 水整片送服。

四、特殊問題考慮要點

（一）檢測物質

1. 原形藥 / 代謝產物

一般推薦僅測定原形藥物，因為原形藥物的藥時曲線比代謝產物能更靈敏地反映制劑間的差異。對于從原形藥物直接代謝產生的主要代謝產物，如果同時滿足以下兩點，則應同時予以測定：1）代謝產物主要產生于進入體循環以前，如源自首過效應或腸道內代謝等；2）代謝產物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內的所有藥物。建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產物的相關數據用于進一步支持臨床療效的可比性。

如果原形藥物濃度過低，不足以獲得生物樣品中足夠長時間的藥物濃度信息，則可用代謝產物的相關數據評價生物等效性。

2. 外消旋體 / 對映體

對于外消旋體，通常推薦用非手性的檢測方法進行生物樣品測定。若同時滿足以下條件，則需分別測定各對映體：1）對映體藥效動力學特征不同；2）對映體藥代動力學特征不同；3）藥效主要由含量較少的異構體產生；4）至少有一個異構體在吸收過程呈現非線性特征（隨著藥物吸收速率的變化，對映體濃度比例發生改變）。

（二）長半衰期藥物

對于半衰期較長的口服常釋制劑，若試驗設計了足夠長的清洗期，仍然可以采用單次給藥的交叉試驗設計進行生物等效性研究。交叉試驗難以實施時，可采用平行試驗設計。無論交叉設計還是平行設計，均應有足夠長的生物樣品采集時間，以覆蓋藥物通過腸道并被吸收的時間段。可分別用 Cmax 和適當截取的 AUC 來描述藥物濃度的峰值和總暴露量。如對于藥物分布和清除個體內變異較小的藥物，可用 AUC0-72 hr 來代替 AUC0-t 或 AUC0-∞。但對于藥物分布和消除個體內變異較大的藥物，則不能采用截取的 AUC 評價生物等效性。

（三）首個生物樣品的濃度為 Cmax

生物等效性研究中，有時會出現首個生物樣品的濃度為 Cmax 的現象。預試驗有助于避免此種現象的出現。第 1 個采樣點設計在給藥后 5—15 分鐘以內，之后在給藥后 1 小時以內采集 2—5 個樣品，一般就足以獲得藥物的峰濃度。對首個樣品為 Cmax，且未采集早期（給藥后 5—15 分鐘）樣品的受試者數據，一般不納入整體數據分析。

（四）含酒精飲料對調釋制劑的影響

飲用含酒精的飲料可能會影響藥物自調釋制劑中釋放。酒精會改變藥物釋放特性，導致藥物過快釋放，并改變藥物體內暴露量，進而影響藥物的安全性和有效性。

建議研發緩釋口服固體制劑時進行相應的體外研究，以評價制劑在體內酒精環境中出現藥物突釋的可能性。應考察制劑在不同濃度的酒精溶媒中的釋放情況。某些特定情況下可能需要進行制劑與酒同服時的生物等效性研究。

（五）內源性化合物

內源性化合物是指體內產生或飲食中含有的化合物。建議先估算內源性化合物在血樣中的基線值，再從給藥后測得的總血藥濃度中減去這一基線值，依此估算自藥物釋放的藥量。因內源性化合物來源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：1）若內源性化合物由機體產生：建議給藥前根據藥代動力學特征多點測定基線值，從給藥后的血藥濃度中減去相應的基線值。2）若內源性化合物來源于食物：建議試驗前及試驗過程中嚴格控制該化合物自飲食攝入。受試者應自試驗前即進入研究中心，統一標準化飲食。

有些內源性化合物的基線值可能是周期特異性的，此時建議每個試驗周期均采集基線值。若經過基線校正后血藥濃度出現負值，則以零計。校正前和校正后的數據應分別進行藥代動力學參數計算和統計分析。采用校正后的數據進行生物等效性評價。

（六）口服給藥發揮局部作用的藥物

對于在胃腸道內發揮作用的藥物，需根據藥物特性，選用藥代動力學研究、藥效動力學研究或臨床研究評價生物等效性，甚至可用適當的體外研究作為補充或替代評價方法。

附

一般試驗設計和數據處理原則

1. 試驗的實施

正式試驗開始之前，可在少數志愿者中進行預試驗，用以驗證分析方法、評估變異程度、優化采樣時間，以及獲得其他相關信息。預試驗的數據不能納入最終統計分析。     

（1）空腹試驗：試驗前夜至少空腹 10 小時。一般情況下，在空腹狀態下用 240 mL 水送服受試制劑和參比制劑。口腔崩解片等特殊劑型應參考說明書規定服藥。

（2）餐后試驗：試驗前夜至少空腹 10 小時。受試者試驗當日給藥前 30 分鐘時開始進食標準餐，并在 30 分鐘內用餐完畢，在開始進餐后 30 分鐘時準時服用試驗藥，用 240 mL 水送服。

（3）服藥前 1 小時至服藥后 1 小時內禁止飲水，其他時間可自由飲水。服藥后 4 小時內禁食。每個試驗周期受試者應在相同的預定時間點用標準餐。

（4）通常最高規格的制劑可以一個單位（單片或單粒）服用，如生物樣品分析方法靈敏度不足，則可在安全性允許的條件下，在說明書單次服藥劑量范圍內同時服用多片 / 粒最高規格制劑。

（5）試驗給藥之間應有足夠長的清洗期（一般為待測物 7 倍半衰期以上）。

（6）應說明受試制劑和參比制劑的批號、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑與參比制劑藥物含量的差值小于 5%。試驗機構應對試驗制劑及參比制劑按相關要求留樣。試驗藥物應留樣保存至藥品獲準上市后 2 年。

2. 餐后生物等效性研究標準餐的組成

建議采用對胃腸道生理功能和藥物生物利用度影響大的餐飲進行餐后生物等效性研究，如高脂（提供食物中約 50% 的熱量）高熱（約 800—1000 千卡）飲食。其中蛋白質約提供 150 千卡熱量，碳水化合物約提供 250 千卡熱量，脂肪約提供 500—600 千卡熱量。報告中應提供試驗標準餐的熱量組成說明。

3. 樣品采集

通常建議采集血液樣品。多數情況下檢測血漿或血清中的藥物或其代謝產物濃度。有時分析全血樣品。

建議恰當地設定樣品采集時間，使其包含吸收、分布、消除相。一般建議每位受試者每個試驗周期采集 12—18 個樣品，其中包括給藥前的樣品。采樣時間不短于 3 個末端消除半衰期。根據藥物和制劑特性確定樣品采集的具體時間，要求應能準確估計藥物峰濃度（Cmax）和消除速率常數（λz）。末端消除相應至少采集 3—4 個樣品以確保準確估算末端消除相斜率。除可用 AUC0-72 hr 來代替 AUC0-t 或 AUC0-∞的長半衰期藥物外，AUC0-t 至少應覆蓋 AUC0-∞的 80%。實際給藥和采樣時間與計劃時間可能有偏差，建議采用實際時間進行藥動學參數計算。

4. 給藥前血藥濃度不為零的情況

如果給藥前血藥濃度小于 Cmax 的 5%，則該受試者的數據可以不經校正而直接參與藥動學參數計算和統計分析。如果給藥前血藥濃度大于 Cmax 的 5%，則該受試者的數據不應納入等效性評價。

5. 因出現嘔吐而需剔除數據的情況

如果受試者服用常釋制劑后，在 Tmax 中位數值兩倍的時間以內發生嘔吐，則該受試者的數據不應納入等效性評價。對于服用調釋制劑的受試者，如果在服藥后短于說明書規定的服藥間隔時間內發生嘔吐，則該受試者的數據不應納入等效性評價。

6. 建議在試驗報告中提交的藥代動力學相關信息：

（1）受試者編號、給藥周期、給藥順序、制劑種類；

（2）血藥濃度和采血時間點；

（3）單次給藥：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax，以及 Tmax、λz 和 t1/2；

（4）穩態研究：AUC0-τ、Cmax,ss、Cmin,ss、Cav,ss、Tmax,ss，以及波動系數 [(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cav,ss] 和波動幅度 [(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cmin,ss]；

（5）藥動學參數的個體間、個體內和 / 或總的變異（如果有）。

7. 有關數據統計計算的要求

建議提供 AUC0-t、AUC0-∞、Cmax（穩態研究提供 AUC0-τ、Cmax,ss）幾何均值、算術均值、幾何均值比值及其 90% 置信區間 (CI) 等。不應基于統計分析結果，或者單純的藥動學理由剔除數據。

生物等效的接受標準：一般情況下，上述參數幾何均值比值的 90% 置信區間數值應不低于 80.00%，且不超過 125.00%。對于窄治療窗藥物，應根據藥物的特性適當縮小 90% 置信區間范圍。