1、本解答內容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據或判定原則；若有與國家食品藥品監管部門的解釋不一致之處，均應以法定機關的解釋為準。任何具體技術問題的解決，都必須緊密結合自身實際并基于科學，正確把握質量風險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規范原意。由于版權問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協會的一些要求，也一并供參考。
2、閱讀范例：
對所提問題，盡量在規范原文中注明來源以便引導，但標注的條款編號在內容上不一定具備直接準確的對應性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：
A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款；
B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”；
C、 QT ，其他。不能獲得GMP規范對應條款但屬于GMP相關范疇的具體問題歸入此類。
3、本《答疑》將分次刊登在中國西部醫藥信息網(http://m.chrk.com.cn/)。現先登出《無菌藥品》部分，包括《通則》《附錄》等；《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者，務請注明出處并同時登出本《說明》。
4、聯系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯系人及聯系方式（郵箱）。
5、特別聲明：本解答發布后，我們收到了來自全國各地許多讀者的熱情支持與鼓勵，同時也有讀者對一些問題建議做更具體細致的解答，為此，我們特請鄧海根老師對所有問題作了校審、完善，并及時進行更新。
457、瓶子滅菌還能使用遠紅外隧道烘箱嗎？（QT）
答：GMP對設備沒有具體規定。因溫度分布不均，玻屑較多等原因，此類設備已處淘汰狀態，不建議采用。
458、小容量注射劑A+C條件，過濾器離線滅菌后能否在C級下直接安裝后使用？（QT）
答：如是C+A，說明是可最終滅菌的產品。為了降低微生物污染水平，首選的方法是在單向流保護下安裝過濾器（殼套+濾芯），經滅菌后整體移到使用點連接；如過濾器較大或滅菌柜過小等原因而只滅菌濾芯時，經滅菌過的濾芯也可在C級環境安裝。無論采用何種方法，均應監測藥液的生物負荷，出現異常趨勢進行調查并采取相應措施。
459、B級區消毒液能否使用純化水配置？（QT）
答：如果是高效消毒劑，例如殺孢子劑，有何不可？當然應按供貨商說明書處理，如是中低效的，則用純化水配制后，作除菌過濾，才能進入B級生產區使用。
460、凍干箱清潔后的微生物和活性成分殘留取樣方式和部位？（QT）
答：凍干箱理論上只有表面樣可取，因它不屬生產環境，與配液罐的情況也完全不同，不可能測沉降菌或空氣微生物。凍干箱清潔后一般不測試微生物，因為它此后還要接著做SIP。如在SIP后生產使用過程中，在二批或數批的間隙測試表面樣，取樣操作及培養基會帶來污染的風險，應當避免取這類樣品，除非取樣的目的只是為了了解污染的風險，且在取樣后肯定作SIP。
至于殘留問題，應在清潔驗證中解決。新型凍干機均帶CIP系統，而且凍干產品很容易溶解。清潔驗證中，取樣點可考慮易發生破損及較難清洗的部位，如無這樣的歷史資料，可先按幾何形式分配取樣點，積累數據后再做調整。
461、計量泵和硅膠管用不銹鋼箱轉運，是否算密閉轉運？有什么方法可以更好解決核心區域無菌轉運？（QT）
答：在WHO的GMP無菌藥品6.5條中確實有這樣的闡述，十分重要的問題是在滅菌后卸載時，溫度與室溫相一致，不出現因卸載容器冷卻時吸入B級空氣，導致二次污染。因此，在脈動真空滅菌柜卸載一側設局部單向流。這種操作方式需要高素質的操作人員，有可能實現。
無菌傳輸的其它方法包括呼吸袋及α、β閥的容器等。
462、關于清潔驗證取樣回收率的驗證，殘留物有做取樣回收率、微生物限度的微測（棉簽擦拭法）有必要做取樣回收率嗎？（QT）
答：通常都需要做，如果回收率低于50%，則說明取樣方法可能存在缺陷，要設法改進。
463、最終滅菌小容量注射劑，藥液過濾器是否可以離線清洗、滅菌；配液罐上的呼吸器濾芯是否在生產后都必須做完整性測試？（QT）
答：通常可以離線清洗、滅菌；配液罐上的呼吸器濾芯只需要定期測試，不需要每批都做完整性測試。
464、風管的漏風量測試，A、B、C、D級全部做，還是只做A、B級？（QT）
答：漏風量測試與清凈廠房的施工驗收相關，所有級別均要檢查，但這不是GMP的范疇，而是GEP（優良工程設計規范）的要求，可應按GB 50591-2010 潔凈室施工及驗收規范處理。
465、空調系統動態監測與培養基模擬灌裝可以同步進行嗎？（QT）
答：提問不夠明確。嚴格說來，應是先完成HVAC及潔凈區廠房的性能確認，才能進行培養基模擬灌裝試驗，前者是先決條件，這不可能同步。
在培養基模擬灌裝試驗過程中，應收集環境狀態的數據，如這叫“同步”，那么“同步”是可以接受的。反之，則不符合GMP的基本原則。
466、空壓機是否一定采用無油機？微油空壓機是否可以？（QT）
答：GMP沒有規定技術手段，盡管許多企業已使用無油壓縮機，但壓縮空氣的原料是空氣，現空氣中污染程度不可忽視；采用微油空壓機時，如有適當的后處理手段，也是可以達到使用要求的—這應當按風險管理原則，憑數據說話。
如后道處理不當，無油空氣壓縮機也生產不出符合要求的壓縮空氣來。
467、軋蓋后出瓶穿墻上方是否要送風保護？（QT）
答：如是B+A條件下軋蓋，是有必要采取單向流類局部保護措施的，這是強化無菌操作區的重要措施；如在其它級別，通常沒有必要。
468、一臺灌裝機+2臺凍干機老線改造，每天生產產量6萬瓶，共兩批，每批3萬，凍干機前進-前出，人工采用層流車（移動式）進出箱，同一品種相鄰批次生產時，在灌裝某批產品且進箱的同時，能否進行另一批產品的出箱操作？（QT）
答：應當盡可能避免這種情況，這樣操作意味著無菌操作區的操作人員較多，或人員互相干擾加大，但也不能說不允許，這要看實際風險，你的培養基灌裝達到要求？你的生產環境，特別是產品暴露區監測結果如何？根據實際測試的結果，必要時調整操作規程。
469、消毒劑過濾完后，已使用，但測濾芯完整性不合格怎么辦？（QT）
答：消毒劑雖然不是產品，為了降低無菌操作區的風險，建議重新過濾。
470、工器具清洗機先用純化水清洗后，再注射用水清洗，二者共用一個水箱，且水是循環使用的，這種方式可不可以？（QT）
答：如是不接觸產品的工器具，初洗用純化水，這并沒有影響；后道注射用水清洗采用同一水箱就顯得不太合理，尤其是浸泡方式的清洗。要考慮被清洗對象是否接觸內包材的內表面？如系工器具、容器、灌裝泵混共用清洗池，則不建議采用這種方式。當然，這還要看清洗程序，是否有適當的措施足以降低風險。
如全部采用注射用水，熱水的清洗效果肯定要好一些，使用經過濾的回用水時，總的用水量也不大，且可避免爭議，簡化管路設置，建議考慮此方案。
471、B級區的工器具清潔是否一定要退出該區域？（QT）
答：無菌操作的B區不設水池及地漏，且清洗后須滅菌才能進入無菌操作區，此，必須退出B區后清洗。
472、滅菌柜控制探頭多少是否應與容積大小成正比？（QT）
答：這個問題比較復雜，原則說來，溫度探頭是對溫度的取樣點，它可指示可能的缺陷及問題，但不能提高質量。當今國際的理念是QbD，質量是設計及制造出來的。關鍵在滅菌柜的設計及建造。當然，良好設計的滅菌柜仍應有一定的監控，例如腔室中有溫度探頭，另每一個滅菌車設一個溫度探頭，大的滅菌柜，溫度探頭肯定會多一些，但不是簡單的正比關系。
473、無菌灌裝正常生產時間可否大于培養基無菌灌裝時間？（QT）
答：問題的關鍵--培養基無菌灌裝應有代表性，正常生產時間可大于培養基無菌灌裝時間。
474、傳遞窗屬于設備還是設施，驗證和空調系統能同時進行嗎？傳遞窗是否必須密封？（QT）
答：傳遞窗類似物料氣鎖，它的特點是比物料氣鎖通常要小，因此，一般不設送回風（有的也設），因為高級別對低級別有壓差，不會造成低級別對高級別的污染。ISPE 2009 HVAC指南第253對此一些說明，可供參考。傳遞窗至少要保證氣流方向。
眾所周知，人員氣鎖及物料氣鎖的門比較大，門不采用密封條。傳遞窗與墻壁用硅膠封，但其雙門沒有必要采用如滅菌柜或家用冰箱那樣的密封條。
475、同屬最終滅菌工藝，大輸液的瓶只洗不滅，小容量的安瓿或西林瓶是否也可只洗不滅？（QT）
答：此問題提得很好，其實清洗的方式是基本相同的。據分析，小容量的安瓿或西林瓶瓶口小，清洗的一致性要難保持些，因此，后面加了滅菌及去熱原，加后能耗增加不會過大。大容量注射劑，瓶口大，易清洗、易檢查，如加滅菌及去熱原，能耗會大大增加，而且產量會受較到影響。如是軟包裝，清潔更無問題。
小容量的安瓿或西林瓶已有定型設備，此方法也獲得人們普遍的認可，如SVP的容器“只洗不滅”，必然會自找麻煩。
476、雙扉滅菌柜可以作為滅菌后器具存放用嗎（保證正壓）？聯動線烘箱、傳遞窗和頂板需要裝修一體無縫對接嗎？（QT）
答：雙扉滅菌柜（例如脈動真空滅菌柜或SAM滅菌柜）可以用于已滅菌工器具的暫存，其無菌狀態可以保持，（保證正壓）這種提法是多余的話，因為設備均設呼吸過濾器，能保持無菌的狀態。但實際設計中采用此方法的極少，因它嚴重影響了設備的利用率，不實用、不合算。如是無菌操作區，工器具需適當包裝（如呼吸袋），因還有一個傳輸的環節。
聯動線烘箱、傳遞窗與墻壁之間的連接應密封處理，這是GMP的常規要求。
477、水系統中，回水壓力有無具體要求？老系統回水壓不到0.05MPa（備注：水質監測合格，回水流速符合要求，大于0.9m/s）（QT）
答：當所有主要用水點打開時（洗手池的用水量很小），回水仍能有大于0.9m/s的水平，但所有用水點同時用水的概率較低，因此，通常能夠符合要求。沒有回水壓力的限度標準。
478、無菌制劑車間物料傳遞窗用臭氧消毒是否合適？（QT）
答：臭氧消毒可能有一定作用，但它不是降低污染的唯一手段，物料的外包裝還需采用適當消毒劑以噴灑或擦拭等方法消毒。汽化過氧化氫法正在取得進展，但這一方式在國內還沒有普及使用。另應考慮汽化過氧化氫對物料質量的安全風險。
479、無菌廠房消毒采取日常臭氧消毒，清凈區環境受破壞后，再采取甲醛滅菌可以嗎？若不可以采取何種方式比較合適？（QT）
答：如是可最終滅菌的產品，通常不采用氣體消毒方式，按SOP操作、清潔、消毒即能保持設定的環境潔凈級別。
對非最終滅菌產品而言，盡管臭氧的消毒效果受多種因素影響，如控制適當，也是有益的，不要完全否定臭氧的作用。至于甲醛熏的方法，也需要控制濃度（許多企業不測試濃度）及時間（經驗控制），或用環境測試的結果反過來證明它的合理性。總的說來，甲醛熏的方式是可行的，問題在于對人員的保護。采用汽化過氧化氫則是一種有效且對環保、人員安全有利的方式。
480、小容量注射劑是否要做“隧道烘箱及檢漏滅菌柜”的熱穿透？如何做？（QT）
答：隧道烘箱及檢漏滅菌柜要做熱穿透試驗，這是常規的做法；當產品為安瓿形式時，熱穿透可采用同一規格的西林瓶替代。
481、2010版GMP首次提出計算機化系統驗證，目前中國制藥認證機構對計算機化系統驗證的關注度有多少，檢查中是否會對不成熟的計算機化系統驗證提出疑問？如何提高計算機化系統驗證管理？除GAMP5外，是否還有其他官方指導文件、資料？（QT）
答：目前我國制藥認證機構對計算機化系統驗證比較關注，這是國際制藥業的發展趨勢，但此項工作處起步階段，缺乏必要的專職技術人員，與國際的差距較大。現國內系統或設備的設計上也存在不足，這肯定需要一個過程。國家局有關計算機系統的附錄共22條，目前尚在征求意見中。
482、凍干制劑軋蓋在D+A條件下進行，如何確認膠塞氣密性？是否一定要用光纖與照相的形式？人工檢查可否？（現已無法加裝自動檢查系統）（QT）
答：WHO無菌藥品及我國法規上均沒有提出景象檢查的要求，但歐盟及PICs確有這樣的明確規定。所提問題超出我國現行法規明文規定的要求，應由國家局解釋。
483、在老式的灌裝凍干車間，半加塞制品用層流車轉運到凍干柜，人工進柜。請問有什么建議來降低污染的風險？（QT）
答：大開門的凍干機是較難改造的，建議的措施：在車行路線的上方設單向流，垂簾不要過低，雖人員需在A級，但可采用適當的回風，有較合理的氣流方向，以盡可能降低污染的風險。有些單位在灌裝間滿布了高效過濾器（FDA在無菌操作的無菌藥品cGMP指南-2004中有此提法），有了這些措施，強化人員培訓及管理，有可能符合要求。
484、注射用水分配系統管道的滅菌可以使用過熱水嗎？過熱水與純蒸汽相比哪個更好？（QT）
答：注射用水系統，并不是一個無菌系統，USP注射用水的限度標準是10CFU /100ml。國外資料均采用純蒸汽滅菌，沒有過熱水滅菌的做法。
注射用水管路一般比較長，有可能在某個部位因安裝不當積存空氣，對滅菌效果影響較大，因為過熱水主要是依靠接觸傳遞熱量。積存空氣也會影響蒸汽的滅菌效果，但畢竟蒸汽的穿透性更好些。經過滅菌效果驗證可將過熱水滅菌視為強化的巴氏消毒。
485、灌裝機上手套箱及手套采用什么滅菌方式？（QT）
答：按問題理解，討論的是RABs系統。無菌生產手套箱及手套的消毒，要看設備情況，是封閉式的還是可開放式的，只有封閉式的才能用汽化過氧化氫類消毒劑熏；如是開放式的，通常可采用適當的消毒劑噴灑/擦拭法消毒。
486、隧道式烘箱熱分布驗證中合格標準為±7.5%，是單探頭合格比較？還是所有探頭單個時間比較？還是所有探頭所有滅菌時間段比較？為什么？（QT）
答：此問題與下一個問題聯系起來討論。讓我們先討論滅菌工藝控制的策略，并以可最終滅菌注射劑產品為例討論：控制策略的核心是整個批低溫點的產品要保證達到無菌要求，而高溫點則應保證產品在有效期內的完整性（密封可靠，無菌以及產品的其它各項質量指標符合要求，即不影響產品穩定性），因此，滅菌程序要控制的是一個適當的Fo范圍，這需要在研發過程中解決。為了保證產品的均一性，實際生產運行中，Fo偏離設定值（不要簡單理解為所有溫度探頭的“平均值”）應盡可能小一些，由此對滅菌設備提出了一定的技術要求。換言之，不同產品情況不同，不宜用同一個標準來考核它的合理性。
對于干熱滅菌/去熱原而言，是針對容器，與藥品的要求相差很大，假設運行溫度是300℃，則±7.5%約相當于±20℃，和美國藥典認可的標準基本一致。
因此，從控制策略來理解，應是所有溫度探頭對設定溫度的偏差，當然，在升溫及降溫階段，溫差有可能比較大（特別的干熱滅菌及脈動真空滅菌柜），但它們對滅菌Fo或Fh的貢獻較小，在掌握標準時，應當用整個滅菌程序的Fo或Fh/細菌內毒素下降的對數單位數來考核。當程序達到去熱原要求時，不必再擔心干熱滅菌問題，因為前者的效果大大超過了干熱滅菌。
對于干熱滅菌柜、濕熱滅菌柜、水浴滅菌柜來說，基本情況同上。濕熱滅菌針對產品或工器具，而過熱水滅菌則針對產品。請注意，不要將過熱水滅菌應用到無菌生產線上去。
487、膠塞清洗機、鋁蓋清洗機溫度均勻性驗證問題：由于新購上述兩臺設備出料設計過小，做靜態溫度均勻性驗證時，雖然留有驗證口，但布點存在較大困難；在做生物挑戰試驗之前，是否必須做溫度均勻性驗證，在探頭布置困難情況下如何設計，無線探頭布置同樣存在上述問題；我公司目前設計方案：放2支無線溫度探頭，12支生物指示劑，做3次滿載試驗，是否可行？是否必須做熱分布試驗？（QT）
答：膠塞清洗機有不同的設計，有的是滾筒式的，也有的是轉籃式的，有一點十分重要，它滅菌的Fo大大超過了過度殺滅的要求。你還擔心低溫點滅菌不完全嗎？總不能將很穩定的包裝材料與藥品相提并論吧！
當然，這要憑數據說話，即根據你的設備，確定你的低溫點。冷點通常是在蒸汽冷凝水的排水口（工作原理同重力置換式滅菌柜），然后將溫度探頭放在低溫點，其它則根據幾何分布再放一定數量的溫度探頭，例如10支，這一個試驗應在設備設計中解決，如設備設計有此詳細資料，則同一型號的設備，溫度探頭數可減少，說不定有3-5個即可。
不過，提問中提到12支生物指示劑，看來不太符合GMP的要求，滅菌程序驗證中，物理測試數據是首要的，生物指示劑只是輔助的，通常不可將生物指示劑試驗的結果替代物理測試。
QbD，對設備的研究十分重要，訂購設備，應向供貨商了解設備的運行原理，索取必要的資料，以減少驗證工作量。
鋁蓋清洗機可參考以上說明。
488、檢驗工藝用水時，如連續幾批中只有一批出現霉菌超出糾偏限，因取樣后五天出結果，已無法重現當時情景，偏差程序進行調查原因很難有真實確切的原因，如何制定CAPA？（QT）
答：所提問題缺乏細節，較難分析。原則說來，企業首先要從OOS及OOT去查，先分清楚是檢驗操作問題還是工藝本身的問題。參見Guidance for Industry
Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production 2006.
489、凍干制劑配液投料口不加層流罩除塵可不可以？如果必須加除塵則從上面抽可不可以？（QT）
答：題目不是十分明確，如是注射用藥液配制的投料（經除菌過濾后送往凍干），不一定加單向流；如是注射用大盤凍干產品的分裝，需在B+A條件下完成；如是口服產品的分裝，通常在側向設抽風。
一般說來，除塵不應在上方，應在操作面以下，以降低污染的風險。
490、凍干制劑多品種共線每次更換產品后是否均必須取樣監測殘留？能否完成清潔驗證后制定一定周期來監測？（QT）
答：如此問題是指配液罐及凍干腔室，則可通過驗證確定清潔程序。配液罐應在更換品種時按程序清潔。凍干腔室通常會有破損，建議更換品種時進行清潔。
491、C級需不需要設置專門的消毒劑配置間？是否可在器具清洗間配置，在器具滅菌間過濾，至B級區，行不行？（QT）
答：GMP沒有規定這樣做不可以。要注意的是配制的量不要過大，因為稀的消毒劑不宜長期存放。
492、凍干車間配液系統設計高位液罐，如何保證供液的穩定性和清洗、滅菌？(QT)
答：供液的穩定性需要液位控制；清潔及滅菌則可設置CIP及SIP系統。
493、運行確認和性能確認是否有嚴格的界限？企業為節約成本將部分性能確認納入運行確認，但方案題目仍為運行確認，是否令人產生誤解：OQ和PQ的概念沒理解清楚？GMP認證檢查中檢察官是否會對該運行確認方案提出疑議？（因其他PQ項目會另起草PQ方案）(QT)
答：WHO有專門的附錄。通俗地說，運行確認（OQ）即是空載試車，性能確認則是裝載試驗，可使用替代產品或輔料。以純化水系統為例，OQ只是試各功能段能否按預期要求運行，PQ則應按設定的運行參數運行，而且要確認達到設定的質量水平，這包括各功能段的參數以及最終純化水的質量。二者是整個方案前-后道的關系。我國確認及驗證的附錄已上網，正在征求意見，可供參考。
494、高效過濾器檢漏必須用PAO法嗎？PAO在濾材上是否有殘留？殘留有何潛在風險？(QT)
答：通常是這樣，我國有一個國標，按GB標準（掃描法），也應可以接受。PAO是國際上公認的安全性物質，不會導致安全問題。
495、人流物流分開如何界定？物流進出分開如何界定？(QT)
答：無菌操作區操作人員的進入-退出，有條件時可分開；無條件時，要采取降低污染的措施（SOP規定）。物料的進-出分開通常只有特殊原因時才考慮，因為物料退出通常應在生產結束，清場時進行，這時，“退出”對產品質量已不構成風險，可用同一物料氣鎖處理。
496、在線清洗如何認為已保證各參數一致性，必須采用自動系統嗎？(QT)
答：能自動并能驗證當然更好；如手動，則應有詳細規程，以保證重現性。
