提示：本輯第421題~454題為四川省2013年無菌藥品新版GMP認證現場交流會上參會代表所提的問題，由四川省醫藥保化品質量管理協會特約專家解答。在實施新版GMP的過程中，企業通常會遇到大量屬于GMP范疇的具體問題，但又難于找到相應的規范性指導文件加以指導解決。本輯解答提供一些解決這類問題的思路。
有關約定與前14輯解答相同。
421、沉降菌檢測用培養基的預培養溫度、時間是否需與采樣后的培養溫度、時間一致，如也要求細菌用30-35℃培養3天，滅菌用23-28℃培養5天。（QT）
答：目前，我國對于預培養沒有統一的規定。用于環境監控的培養基一般采用終端滅菌的培養基，建議根據《中國藥典2010版》“微生物限度檢查”要求處理，即細菌及控制菌用30-35℃培養3天，霉菌、酵母菌用23-28℃培養5天。預培養的目的是降低潔凈環境中受污染的風險，理論上預培養時間越長越好，但不能由于預培養時間過長而影響到培養基支持微生物生長的能力。實際使用中還需對預培養后支持微生物生長能力進行測試。
422、純蒸汽驗證時的取樣頻次是多少？可否每天取樣一次，連續取1周？或者每周僅對純蒸汽總出口取樣兩次，其他點為每周取樣一次，連續取3周？（QT）
答：提這一問題的企業比較多，這里說得較細一點。純蒸汽系統與注射用水系統及純化水系統完全不同，不需要用純化水及注射用水初始驗證的思維方法來考慮純蒸汽的取樣問題。純蒸汽在每個主要使用點均安裝疏水器，不存在循環回路，也不需要考慮連續3周的問題。在初始驗證時，可在產汽口及各使用點取樣，如果檢查的結果均符合標準，第2-3次可只在產汽口及離純蒸汽發生器最遠端取樣，檢驗合格即可。
檢測的項目分為二類，一是物理項目，包括a)不冷凝氣體；b)過熱度；c)干燥度。現對物理項目作如下說明：
不冷凝氣體--不冷凝氣體（如空氣、氮氣）可以在蒸汽發生器出口夾在蒸汽中，將原本純凈的蒸汽、氣相的水變成了蒸汽和氣體的混合物。根據HTM 2010第3部的規定，每100毫升置換水中非冷凝氣體體積不超過3.5毫升；
過熱--根據HTM 2010第3部分給出的方法，過熱值不超過25°C；
干燥值--干燥度是檢測蒸汽中攜帶液相水的總量。例如，一個干燥值為95%的蒸汽，其釋放的潛熱量約為飽和蒸汽的95%。換言之，除了引起裝載物過濕現象之外，蒸汽干燥度小于1時，其潛熱也明顯小于飽和蒸汽。干燥度值可以通過檢測加以確定，所得的數值多為近似值。根據HTM 2010第3部分規定的方法，干燥值不低于0.9 (或，裝載物為金屬時，不低于0.95)。
化學項目則按美國藥典要求測試，2008年的第31版美國藥典在《純蒸汽》中，要求對純蒸汽的冷凝水檢測以下項目：
－微生物限度，同制藥用水限度；
－電導率，參考制藥用水限度；
－TOC：參考制藥用水限度；
－細菌內毒素：0.25 EU/ml (適用于注射制劑)
許多企業在設計時沒有考慮取樣點，也沒有購買測試儀，他們往往以貯罐或管路中收集冷凝水來替代對對純蒸汽的取樣，因為在線滅菌總是在清洗后才做，如果此時冷凝水達到了WFI的質量指標，那就OK了，這種方法也是可行的；如出現不合格時，就難以判別純蒸汽發生器性能是否達標了（實際可能是清洗不當所致），因此，建議，用適當的純化水取樣器取樣，以排除干擾因素的影響。
純蒸汽發生器是一個比較穩定的設備，只要系統沒有變更，通常結果的重現性很好，因此，純蒸汽的常規監控可在滅菌器滅菌或在線滅菌時取樣檢驗，常規監控的頻率可根據風險及監測的結果來確定，例如，一般在開始時是一月一次，結果穩定時可適當延長，如一年一次。
參考文獻：英國的HTM （Health Technical Memorandom）及USP。
423、微生物限度檢查中的菌液制備需采用新鮮培養物，新鮮培養物是指每次傳代后立即使用的菌液，還是菌種在其保存的有效期內均稱為新鮮培養物？（QT）
答：微生物限度檢查中的菌液制備采用的新鮮培養物，是指按照藥典要求進行傳代后一定時限內的菌液。具體可參看二部附錄無菌檢查法（附錄104頁）菌液制備要求。不是指傳代后要立即使用的菌液。
424、問：生物制品原液生產過程中涉及多步過濾，是否需要做濾器的相容性試驗？原液過濾和制劑過濾可否只選制劑過濾來做濾器的相容性？（QT）
答：按ICH（Q8、Q9、Q10）的要求，生物制品原液及制劑的相容性試驗應是產品及工藝研發應完成的項目，不應拖到GMP中去考慮。如果在仿制產品過程中，不清楚采用什么樣的過濾器會帶來雜質的風險，那顯然是一個不成熟的產品及工藝。應當補做這樣的試驗。具體方法要看產品及工藝情況，例如，在制劑生產中，采用冗余過濾，因同一種過濾器不會有差異，沒有必要在一次試驗中，做每只過濾器的重復性試驗。其它情況中，要按風險作具體分析。
425、企業校準人員資質的具體要求？（TZ-第五節）
答：對于執行國家地方及部門校準規范對計量設備進行校準的人員，可參加計量儀器校準人員考核，取得校驗校準資格證書。對系統的管理要求及人員的技術性要求可參考：GAMP Good Practice Guide: Calibration Management 2002-01
426、分裝中裝量檢測是否需要在專門的中控室進行，可否在分裝間設專門的檢測區？（QT）
答：粉針分裝中裝量檢測操作有二種方法，絕大多數是手工法；另一種是自動在線測試法。采用手工法時，一般又按照稱重法進行，可在分裝間的B區設專門的檢測區，將已稱量好的瓶放置到生產線上分裝后，再稱量總重并計算其裝量。
427、細胞培養過程中，中控取樣可否由生產操作人員進行？（TZ-222）
答：取樣操作是質量控制的活動之一，應是質量管理部門的職責。藥品生產質量管理規范規定，質量管理部門的人員有權進入生產區和倉儲區取樣。經授權的取樣人員應當是質量部門人員，可以是QA人員，也可以是QC人員，為了降低污染的風險，也可授權給經專門培訓的生產人員，這應該通過風險評估來確定。
取樣的關鍵是最大限度地降低取樣過程中產生的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對取樣操作人員進行較為完整的培訓及考核，并應遵循詳細的經QA/QC批準的取樣SOP。
428、小容量非最終滅菌產品，安瓶干熱滅菌Fh值大于1365的驗證如何作？（按藥典要求，干熱滅菌溫度250℃，時間要大于45分鐘，目前干熱滅菌柜中的過濾器無法承受300℃的高溫，要Fh大于1365，就得降低溫度，干燥箱中運行速度控制慢，效率太低，如何驗證現行設備、工藝仍符合GMP要求）（QT）
答：首先，要將干熱滅菌與去熱原區分開來。其次，要搞清楚干熱滅菌的基準溫度是多少？按PDA技術報告的標準是170℃。國際技術參考資料上，干熱滅菌的合格標準沒有FH大于1365的提法，合格標準是經滅菌后，產品的微生物污染概率低于一百萬分之一。由于安瓿空瓶是耐熱的，可采用過度殺滅法，它能使對干熱滅菌有很強耐熱性的生物指示劑下降12個對數單位。舉例來說，一個D170℃為2.5分鐘的生物指示劑，要下降12個對數單位時，最低的FH值是30分鐘。由于絕大多數的嗜熱芽孢桿菌的D170℃值小于0.5 分鐘，能使D170℃為2.5 分鐘的生物指示劑下降12個對數單位的FH值，將獲得足夠的安全余量，根本不需要達到1365。
去熱原將使微生物的對數下降值大大超過10E100（100個對數單位），因此如去熱原達到了要求（細菌內毒素下降3個對數單位），則生物指示劑試驗就不需要做了。
參見：PDA技術報告No.3滅菌及去熱原干熱工藝的驗證。
429、工藝用壓縮空氣管道系統定期消毒的可操作性？能否理解：選用的無油空壓--經過干燥--三級過濾--確認后在和物料接觸前端再加0.2um過濾后，管道系統定期消毒，只要對壓縮空氣品質監測評估即可。（QT）
答：所提到的處理方法基本都是這樣，但要根據風險來討論要求。經處理的壓縮空氣進生產區時，可能有二種情況，一種是用作動力源（平時不列入監控范圍）；另一種是工藝或動力二者的結合（因簡化管路而不將管路分得過細）。只有無菌藥品的生產中，在分管路上才安裝除菌過濾器，保證直接與藥品或內包材接觸的氣體符合工藝要求，需要做的是定期檢查除菌過濾器的完好性。工藝用壓縮空氣要檢查含油量和微生物項目。
用于無菌生產（全無菌操作）的壓縮空氣，如凍干機平衡壓力用的壓縮空氣，或用于壓無菌藥液的壓縮空氣等，過濾器與容器往往是做在線滅菌的，或部分軟管與過濾器一起滅菌。
430、地埋酒精儲罐及管道定期清洗的安全和可操作性？能否理解“收集乙醇的貯罐，應根據生產周期、對乙醇監測的偏差統計，制定定期清洗程序”。（QT）
答：地埋酒精儲罐應避免將管路埋在土中，難以清潔；管路至少應保證一定的傾斜度，以致能將罐中液體抽干或壓出。在儲罐和管道中，酒精里會有一定量的沉淀物，需要進行定期清理，可根據所述的生產經驗，制訂清潔程序，定期清潔，同時應保證該操作的安全性。
431、無菌原料藥生產中培養基灌裝試驗如何做?手工灌裝每桶10kg規格需灌多少桶？
答：2010版GMP中附錄一第47條規定，無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗。無菌原料藥的培養基模擬灌裝試驗必須模擬藥品生產工藝路線進行。無菌原料藥的工藝模擬只局限于無菌操作部分。FDA沒有專門的原料藥進行模擬的法規，但原則要求是與制劑相一致。無菌原料藥生產的培養基模擬比較復雜，因為整個工藝過程不是單相的，要選的操作和材料有多種，這里難以詳細介紹。請參見PDA技術報告 TR28。
432、純蒸汽用點與設備直接連接，沒有取樣口，是否必須要取樣監測？目前只對總出口與能取樣的地方取樣監測，認證老師是否關注？目前很多公司也未對其取樣監測，包括認證過的企業。（QT）
答：本題的討論請參見第422題。純蒸汽總送口設有取樣口，也有在線的檢測設備即溫度、壓力、純蒸汽冷凝水電導率，純蒸汽使用點與設備直接連接，沒有取樣口時，這要求我們認真的分析純蒸汽的控制指標并結合風險控制來定，如果送汽系統已進行評估并確認其風險級別較低，那么平時的檢測可以主要針對蒸汽的總送出口。
433、注射用水某些使用點TOC偏高超標，最終分析原因為車間環境原因，因為生產中使用了乙醇。因為取樣無法避免這個環境，可否對這些使用點作不做控制的規定？（QT）
答：生產中使用了酒精，不大可能達到影響注射用水TOC的程度。注射用水的貯罐肯定要取樣，不取是不符合要求的。可用火焰法（這種消毒器具市場可選購）對取樣點消毒，另在取樣時，往往要將水放掉一些，并將取樣容器沖洗一下。請注意取樣后測試的時間，TOC應及時測試，時間放長了，空氣中的二氧化碳溶解，進入取樣的水中，影響電導變化，這種可能性更大些。取樣點當然也有污染的風險，但這個風險已在質量標準中考慮了，現USP及我國藥典對微生物要求均是10CFU/100ml，實際水中應檢不出菌，這個限度，就是考慮了可能存在取樣過程中污染的風險。
434、無菌灌裝終端，軟管灌針如何處理滅菌？（QT）
答：采用濕熱滅菌方法，可以采取離線或在線滅菌方式。
435、取樣間，普通原料和腫瘤原料是否可以共用？（TZ-62）
答：共用生產設施請參考本解答7，即中國醫藥報新版GMP解答七。
436、生產品種有效清潔驗證如何做？（TZ-134）
答：為確認清潔操作規程的有效性，應進行清潔驗證。應根據所涉及的物料，合理地確定產品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。針對生產設備特性并結合產品特點執行清潔程序，按照工藝控制殘留指標進行評估。
清潔驗證重點應考慮殘留量的確定、取樣點的位置、取樣面積、取樣方法、樣品回收方式及回收率、檢測儀器及檢測方法，更重要的是考慮殘留對產品安全的影響。請參見FDA技術報告TR29。
437、實驗室陽性接種間如何消毒？（QT）
答：紫外照射（參見消毒技術規范）和化學消毒法均可以使用，紫外照射的缺點是加速油漆、塑料地面、橡膠等的老化。
陽性對照的接種通常在生物安全柜內操作，如正常運行，應能有效控制陽性對照菌對環境的污染。生物安全柜所處的環境條件，我國規范及藥典目前均沒有規定，以前是一般控制區，建議新建企業設在D級或C級，環境消毒方式與同類級別的生產區相同，不需要特別的措施。
438、空調系統的消毒方式？檢測裝置？檢測裝置的放置位置？測定可否定期檢測？（QT）
答：可最終滅菌的產品通常不考慮氣體消毒，事實上，按規定SOP操作，及時清潔、進行表面消毒等足以保證達到規定的空氣潔凈度。國內許多企業提出這樣的問題，但許多來華的外國專家對這類問題感到很奇怪，認為沒有必要，他們倒過來問的問題是，你對氣體消毒要達到什么目的，有什么數據可以證明它的必要性？！
在無菌操作區，現國外主流是用汽化過氧化氫，國內也開始往這個方向努力。當然，偶爾采用甲醛熏蒸也是可以的；如原來已有臭氧消毒方式，也可用，但濃度不能過大，有的企業將氧鋼瓶直接接在臭氧發生器上，通往HVAC，要注意對人員的傷害。表面的消毒還可采用殺孢子劑，但殺孢子劑有腐蝕性，按說明書使用后，還應注意用無菌過濾的酒精擦拭。
439、中藥注射液提取--制劑的運轉方式是什么，可否使用中轉罐？（FL5-23）
答：中藥注射液提取到制劑潔凈區的運轉方式應根據質量風險管理的原則來考慮，既要考慮風險，又要考慮方便操作。具體采用什么方式，可由企業根據本企業的實際情況來定。
440、關于定批量生產問題，某個品種的生產是否只允許一個固定的批次量，可否允許例外情況？
答：通常是固定的批次量生產，這樣工藝規程、批生產記錄等會形成一整套系統的文件。如因特殊原因，例如無菌原料藥的分裝，按供貨商的批次量，在結尾時，可能企業不想將不同原料批混在一批制劑中，這種做法是可以理解的，這對制劑質量并不形成風險，只要管理到位，從技術角度看，應當是可接受的。企業可將自己的建議與主管部門溝通。
441、風險無處不在，風險評估的度如何掌握？（TZ-15）
答：首先應判定風險級別。一般應將風險控制在較低級別，并且在工藝措施的控制能力范圍之內，同時應注意與運行成本的科學結合點，這需要有扎實的經驗積累為基礎。
442、成都地區天氣潮濕，藥品生產企業一般認為潔凈區車間不使用甲醛熏蒸可能性小，但是甲醛熏蒸殘留如何解決（熏蒸后明顯有刺激性氣味）？（QT）
答：解決的辦法可考慮進行定點定量熏蒸，加大換氣量和換氣時間。
在設計上，建議潔凈區設專供滅菌后排除甲醛的直排風系統。
443、關于房間消毒，臭氧/自凈（每日）在98版設計廠房做過驗證，結果認為自凈是主要作用，臭氧因濃度保持時間很短，濃度下降很快，作用并不好，對臭氧滅菌作用產生質疑，請回答（新車間建設中，準備要做這部分工作）？（TZ）
答：所提的問題，說簡單點是環境用臭氧消毒效果不佳，因為臭氧濃度難以保持。這種情況是完全可以理解的。對可最終滅菌的產品而言，通常不需要安裝臭氧發生器；對無菌操作區而言，臭氧的能力又顯得太低。建議新建設車間不安裝臭氧，而采取汽化過氧化氫或常規消毒+必要時用殺孢子劑的方法。自凈時間對保持好的環境是十分有益的。現按2010設計的廠房，自凈時間都比較短，這就是原來臭氧發生器在微生物控制中的相對作用下降了。參見ISPE HVAC 2009 P256.第17.4節
444、關于成品發運條件的驗證，涉及運輸產品是陰涼存放，關于防凍運輸未制定規定，不宜冬季發往可至藥液凍結區域，但是夏季的運輸路途驗證：可否設運輸時間，最高溫度如40～45℃.再確認此條件下產品質量驗證為驗證指標，可行否。是否再擴大對質量更長遠的影響考慮？（QT）
答：運輸過程、運輸區域均按照藥品的儲存條件進行管理。建議參照SFDA發布的新版GSP相關要求指定企業自己的具體規定。由于運輸條件變化大，不可能進行對運輸過程單獨進行驗證。在國際上采用冷鏈管理的方式。
445、滅菌柜驗證：因規格小，不采用滅菌參數，是否均需作熱分布、熱穿透試驗；滅菌柜驗證作最大與最小裝載的驗證確認后，滅菌量可否在兩者中間（比如最大80000支，最小8000支）？（QT）
答：問題說得不清楚，概念也不對。滅菌柜本身的運行，叫設備確認，只說明安裝是否準確，所供介質是否符合設備的運行要求，設備能否正常運行等；有了裝載以后，就需要一定的裝載方式，再加溫度、壓力、時間等結合成為產品的滅菌工藝/程序，也有的人稱周期。如小規格的安瓿，無論蒸汽滅菌或過熱水滅菌，比較容易實現溫度分布及穿透的均一性，但不可能沒有滅菌參數，因為它們是滅菌程序必不可少的組成部分。滅菌柜驗證作最大與最小裝載的驗證確認后，中間規格的有可能適當少做，但不可能不做，這要看你的裝載方式，且仍需根據具體情況作風險分析。
問題的提出說明有些企業對法規中規定的滅菌的基本要求都不太清楚，這樣的企業難以保證無菌產品的質量，需大大加強人員的培訓，否則不可能通過GMP認證。
446、在網站500問中有提到多批次連續生產，可進行小清場，將有上一批批號的產品，文件等與下批次生產無關物料清場，配液、灌裝管路系統是否可以不清洗，但灌裝管路殘留的藥液會不會認為混批？（QT）
答：請注意小清場的概念范疇，以及所使用的產品類型和劑型，小清場不是不對物料管道殘余物料進行清理，而是針對連續性生產特征并結合物料特性的一種風險控制評估，對于低風險的情況采用的一種經過驗證的簡單清場方式。這仍要根據具體產品及工藝進行風險分析，配液罐要清洗是比較容易實現的，在生產同一產品、同一規格且產品穩定性好條件下，灌裝管路系統的清洗可以不一定做，因為做的結果帶來了灌裝開始濃度的差異，一定程度加大了風險，浪費了資源，不符合通則風險管理的初衷。
447、配液灌裝系統在線清洗滅菌驗證中的挑戰性試驗，采取質量部自制的菌株密封在PVC膜內，然后貼在罐壁的方法是否可行，如采用購買的菌株，放入冷凝水排放口位置，引入微生物在試驗過程若破損對系統污染，如何評估風險？
答：所提問題是擔心破損導致的污染，如將生物指示劑載體（安瓿形式）外加呼吸袋一類的材料，封口，即可避免污染的風險。采購市售的孢子條（蒸汽能竄透，而且有證書）是不會導致污染的。自制的菌株密封在PVC膜內，然后貼在罐外壁的方法一般說是不可行的，因為溫差難以控制。此外，自制芽孢，要測試D值，每片菌膜中芽孢的數量等等，一般企業目前要做到這些，有些不現實。如具備條件，當然也可自制孢子，但需考慮制造孢子污染環境的風險。
448、能否詳細提供一個小容量注射劑灌裝管路系統組裝程序驗證時的注意事項？（QT）
答：企業必須提出使用的設備和工藝流程設置才能提出相應的風險控制組裝程序。況且，在藥品生產驗證指南-2003版中，已有較具體的說明了，可供參考。任何技術參考書均替代不了本企業人員的作用。
449、我公司擬于6月底提交認證申請，但在6月底前可能部分驗證項目并未完成，請問是必須完成所有的驗證以后再進行申報還是可以先提交資料，然后在現場檢查前完成所有驗證活動？（QT）
答：應全部驗證完成并合格后才能遞交。如果主要驗證均已完成，個別問題你有十分詳細的方案和成功的把握，請與主管部門商量變通的可能性。
450、比如說我公司擬新建廠房或對舊廠房進行技術改善，廠房的性能確認主要應確認哪些項目？（我們目前理解為主要是工藝流程順暢，并通過工藝驗證資料說明廠房能持續生產出合格產品，但是要多少批次來說明，驗證周期如何界定？）
答：廠房的PQ確認一般是分成二塊的，一塊是HAC系統的確認；另一塊是潔凈區廠房的確認。前者是按URS及設計要求，確認風量、換氣次數、氣流方向、報警或系統的自控制等。后者是按我國規范的要求，進行測試，看能否達到法定標準。這與生產多少批產品沒有關系。倒過來說，HVAC及廠房完成確認前，不允許生產產品，當然做些培訓員工的模擬試驗是可以的。
也有的企業將二塊并在一起確認，如果文件及記錄符合要求，也應當是可以接受的。
451、化學試驗用的貯備液要否做穩定性試驗？所有的對照品溶液、滴定液的使用期限都需要進行驗證？是否就是該溶液的穩定性研究？（QT）
答：在化學試驗中凡藥典要求的新鮮配制的溶液、滴定液，均應按藥典要求處理，因為它們的穩定性差；貯備液要定期復標，不同的貯備液復標的周期不同，應對復標結果和時間進行系統回顧，找出相關性，確定不同貯備液的復標時間，制訂相應的SOP。對照品溶液、滴定液的復標時間不是一般驗證的概念，而是一個穩定性問題。請參考2010版中國藥典。
452、地漏的清潔驗證需考慮哪些方面？方案應如何設計？（QT）
答：先搞清楚什么是清潔？什么是清潔驗證？它的初衷是什么？美國FDA提出清潔驗證的背景及目的是什么？一位來華的FDA專家提到了清潔的定義及包括的內容，現介紹如下：
•Definition: The process of removing contaminants from process equipment & maintaining equipment such that it can be safely used for subsequent product manufacture （清潔的）定義：從工藝設備去除污染，并能使設備的保存達到安全用于此后產品生產要求的過程。
•Includes: cleaning, sanitizing & storage 它包括清潔、消毒及保存。
地漏不是工藝設備，沒有驗證的必要。難道你在生產中使用鑷子，你還要對鑷子進行驗證，驗證什么項目？請注意，不要將簡單的問題復雜化了。
對于地漏的選擇及安裝，應注意有足夠大的排水能力，現地漏的設計和建造也存在一些誤區，例如，排水管已設計并安裝了水封，安裝地漏時又加了一個水封，結果表面上形成雙保險，實際上排水不暢，以致工藝設備清潔時，地面上到處是水，直接影響了生產環境的保持。應避免這類問題。為了保持地漏的低微生物狀態，可定期（如每周）加一些新潔爾滅等消毒劑，不必再做什么驗證。
參見FDA清潔驗證指南-1993.
453、壓縮空氣系統確認中測定壓縮空氣中水份的含量（使用德爾格壓空儀測定）水份含量指標換算后即可代表露點值？該含量可接受標準應如何考慮，是否不同潔凈級別之間水份要求不同？無油壓縮機是否可不測試含油量？（QT）
答：壓縮空氣的控制標準是結合所需生產的藥品特征而設計控制標準的，有露點、微粒、含油量、微生物限度等。壓縮與生產區的潔凈級別沒有多大直接相關性。壓縮空氣有國標，企業應根據產品情況制訂本企業的標準，原則說來，它不得影響產品的工藝及質量。
因為現空氣的污染情況比較嚴重，無油空氣壓縮機并不可能解決“空氣污染問題”，采用無油空氣壓縮機時仍應對含油量控制。
454、潔凈區使用的潔凈器具等是否必須通過GMP清洗機進行清洗，以保證其可驗證性？（QT）
答：器具的清洗達標才是目的，采用什么方式進行清洗并不重要，只要科學合理風險易控就可以。如果采用的是清洗設備進行清洗，那么就必須進行清洗驗證。
455、注射用水系統采用過熱水滅菌是否符合國際標準？熱水滅菌能否應用于無菌生產的管路系統？
答：至今尚未看到哪個國際標準或指南有這種提法。因為注射用水管路通常比較長，很難保證在哪個拐角或某段管路沒有空氣泡，而有空氣累積的地方肯定是難達到滅菌效果的。因此，國際性技術指南中，從沒有提議采用過熱水對這個系統進行滅菌。這種沒有根據的過熱水滅菌理念，更不能應用于全無菌操作的生產線（包括在線安裝的過濾器），否則將會是原則性錯誤。
人們可以理解，由于注射用水系統不是無菌系統，可以將“過熱水滅菌”看作強化的巴氏消毒，然而，再深入評估，提議這種做法的意義并不大，因為注射用水本來就在80℃以上保溫條件下循環。
我們理解，國際上不主張注射用水系統采用過熱水滅菌的理由是，在正常運行條件下，注射用水系統不需要“滅菌”，其滅菌通常是檢修或停產后才需要，而在此條件下，巴氏滅菌的做法顯然不太適應注射用水系統的要求。
