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圖1  BFS30，德國(guó) 博樂(lè)Bohle服務(wù)中心

    如何在流化床系統(tǒng)中采用一種新的、基于水的包衣工藝，并達(dá)到與舊工藝相同的活性劑釋放特性。博樂(lè) Bohle針對(duì)這個(gè)目標(biāo)展開(kāi)了新配方的研究，并最終獲得成功。本文將對(duì)此過(guò)程加以介紹。

制藥微丸丸芯（中性微丸）需要活性涂層并且最終包以緩釋薄膜。最初，生產(chǎn)工藝采用有機(jī)溶媒在Pellegrini產(chǎn)品鍋中運(yùn)行。整個(gè)工藝時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)，而且難以控制，導(dǎo)致無(wú)法接受的報(bào)廢率。不再被接受的有機(jī)溶媒引起了針對(duì)操作員和環(huán)境的安全問(wèn)題，所以需要在配方中用水來(lái)替代。

新配方研究的目標(biāo)是在流化床系統(tǒng)中采用一種新的、基于水的包衣工藝。最終達(dá)到與舊工藝相同的活性劑釋放特性。考慮到基于溶劑的工藝需要被水的工藝所替代，所以賦形劑和工藝參數(shù)也將隨之改變。

中試規(guī)模的研發(fā)工作在博樂(lè) Bohle BFS30流化床中完成。生產(chǎn)規(guī)模目前已在BFS240中運(yùn)行。

在微丸上總共有兩種活性涂層工藝，用于實(shí)現(xiàn)即時(shí)釋出（IR）微丸。每一個(gè)IR批次被分成三個(gè)小批，用于緩釋包衣。

圖2  甲基丙烯酸酯RS/RL包覆微丸的釋出

活性涂層工藝

為準(zhǔn)備包衣溶液，活性成分和包衣必需的粘結(jié)劑在水中混合。在此活性物質(zhì)部分溶解，但大部分仍懸浮在水中。

在流化床處理器中，活性包衣液體被一個(gè)擁有三組件的噴嘴噴灑在微丸丸芯上。此時(shí)溫度調(diào)節(jié)在40℃，平均噴霧速率100g/min。

緩釋劑包衣工藝

每批IR微丸被分成三個(gè)批次，每批10kg。第一批IR，在成型劑和助流劑*條件下用95%甲基丙烯酸酯RS 30 D和5%甲基丙烯酸酯RL 30 D包覆。致使微丸非常具有粘性，需要用微粉硅膠分離。釋放速率加快。

因此，在第二批我們只用甲基丙烯酸酯RS 30 D，用以替代軟化劑和助流劑。粘性已不再是問(wèn)題，但釋放特性開(kāi)始變慢。

以上兩批都是在微丸床溫度30℃和噴霧速率75 g/min下進(jìn)行的。微丸被包覆到聚合物增加重量約20%。

圖3  甲基丙烯酸酯NE包覆微丸的釋出

事實(shí)上，最初只有很少量的活性劑釋出，但后來(lái)釋出率增加非常迅速，顯示了活性劑與聚合物的相互作用（圖2）。在此高聚合物濃度下釋出率應(yīng)當(dāng)更加慢。針對(duì)下一批，我們決定改變聚合物（采用另外的甲基丙烯酸酯-成型劑-助流劑組合）。

但即便在第一批，我們也達(dá)到了所希望的釋出特性，聚合物增重7.7%（圖3）。

所有的樣品都是在烘箱中固化處理過(guò)的。針對(duì)最后的生產(chǎn)工藝，此固化-包衣之后的回冷步驟，使得聚合物顆粒能夠建立起密實(shí)閉合的薄膜——需要在流化床中完成。常規(guī)流化床的固化需要1h，因此與烘箱通常所需24h相比時(shí)間大大縮短。固化檢測(cè)出緩釋微丸包覆后具有7.0%的增重（圖4）。這可能顯示此種新的甲基丙烯酸酯需要較長(zhǎng)的固化時(shí)間，并且需要相當(dāng)高的溫度，50℃。最后在流化床50℃和10%相對(duì)濕度條件下，需要22h的固化時(shí)間以確保固化完成。

圖4  甲基丙烯酸酯NE包覆微丸固化效果

小結(jié)

這個(gè)重新配方的研究非常成功。在很短的時(shí)間內(nèi)證明了，從過(guò)去的Pellegrini產(chǎn)品鍋包衣工藝轉(zhuǎn)到一種現(xiàn)代流化床包衣工藝是可行的。與此同時(shí)大量賦形劑的交換，使得新工藝在無(wú)溶劑的環(huán)境下得以完成。特別重要的是，流化床緩釋包衣工藝能夠使微丸床沒(méi)有任何的團(tuán)塊，而且有98%甚至更高的產(chǎn)品率。

一年半以后，此項(xiàng)工藝已在博樂(lè)Bohle BFS240流化床中被應(yīng)用于生產(chǎn)。博樂(lè)Bohle將在BFS240的安裝、資格認(rèn)證、驗(yàn)證工作中提供幫助。另外，博樂(lè)Bohle還將對(duì)于生產(chǎn)規(guī)模工藝要求的工藝過(guò)程放大的參數(shù)設(shè)置提供建議，對(duì)用戶在驗(yàn)證和初期生產(chǎn)工藝方面提供支持。

博樂(lè)Bohle感謝客戶以及柏林分析實(shí)驗(yàn)室所提供的有效的、協(xié)作精神的合作，這使得快速精確地進(jìn)行緩釋特性測(cè)量成為可能。沒(méi)有在團(tuán)隊(duì)中所有的這些開(kāi)放討論，本項(xiàng)研究不會(huì)取得如此的成功。