浙江尖峰藥業(yè)有限公司蔣曉萌等人的發(fā)明專利："鹽酸帕羅西汀化合物及其合成方法"于2012年7月2日公開，專利號(hào)：CN102718756A。
該發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及鹽酸帕羅西汀化合物及其合成方法。鹽酸帕羅西汀化合物具有特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)式；該發(fā)明采用工業(yè)化生產(chǎn)的氯甲酸乙酯為脫甲基試劑，該試劑穩(wěn)定性好，脫甲基反應(yīng)生產(chǎn)條件溫和，總收率高(約75%)，產(chǎn)品符合2010版藥典要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
海南美大制藥有限公司廖愛國的發(fā)明專利："一種鹽酸帕羅西汀化合物及其制法"于2011年12月21日公開，專利號(hào)：CN102285973A。
該發(fā)明涉及一種純度大于99.5％的具有如下結(jié)構(gòu)式的鹽酸帕羅西汀化合物，還涉及一種鹽酸帕羅西汀化合物的制法，包括如下步驟：1.將原料鹽酸帕羅西汀溶解于適量的甲醇中，抽濾，舍棄固體雜質(zhì)，獲得含鹽酸帕羅西汀的甲醇溶液；2.將上述鹽酸帕羅西汀的甲醇溶液進(jìn)行柱層析上樣，收集鹽酸帕羅西汀洗脫部位，減壓濃縮，獲得鹽酸帕羅西汀甲醇溶液；3.在不高于80℃的溫度下，在鹽酸帕羅西汀甲醇溶液中加入0.001～0.1M的稀鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH值介于4～6之間，并梯度降低溫度，進(jìn)行重結(jié)晶，獲得提純的鹽酸帕羅西汀化合物。
該發(fā)明的鹽酸帕羅西汀純度較高，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，其制法適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
南京工業(yè)大學(xué)胡?等人的發(fā)明專利："一種離子液體中酶拆分制備帕羅西汀中間體的方法"于2011年2月16日公開，專利號(hào)：CN101974604A。
該發(fā)明屬于生物催化技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種離子液體中酶拆分制備帕羅西汀中間體的方法。該發(fā)明以離子液體為反應(yīng)介質(zhì)，利用脂肪酶催化底物外消旋4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-R-哌啶(Ⅱ)與酰基供體的轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)，制備(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-R-哌啶。本發(fā)明提供的制備方法反應(yīng)條件溫和，操作簡單，轉(zhuǎn)化率高，光學(xué)純度最高可達(dá)98％，并且酶可重復(fù)利用，對(duì)環(huán)境污染小。
(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-R-哌啶是制備抗抑郁藥帕羅西汀的關(guān)鍵中間體，該發(fā)明為帕羅西汀的制備提供了一條可行的途徑。
浙江九洲藥業(yè)股份有限公司沈文和等人的發(fā)明專利："一種離子液體中酶促選擇性水解制備帕羅西汀中間體的方法"于2011年2月16日公開，專利號(hào)：CN101974579A。
該發(fā)明一種離子液體中酶促選擇性水解制備帕羅西汀中間體的方法，涉及一種基于生物酶催化制備手性藥物中間體的方法，尤其是一種生物催化法制備(4R，5S)-5-甲酸乙酯-4-(4-氟苯基)-1-R-2，6-二氧哌啶-3-羧酸(Ⅰ)的方法。所述的方法以4-(4-氟苯基)-1-R-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸二乙酯(Ⅱ)為原料，在含有助溶劑的緩沖液體系中以生物酶為催化劑，15-60℃，搖床轉(zhuǎn)速在100～250rpm條件下制備(4R，5S)-5-甲酰乙酯-4-(4-氟苯基)-1-R-2，6-二氧哌啶-3-羧酸(Ⅰ)。
該發(fā)明提供的制備方法反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率最高可達(dá)98％，純度最高可達(dá)96％，并且原子利用度高，符合綠色化學(xué)的要求，生產(chǎn)成本大大下降。式(Ⅰ)化合物可通過脫羧、還原等步驟得到帕羅西汀重要中間體(3R，4S)-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-R-哌啶(Ⅲ)。
北京萬全陽光醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司的焦育紅等人的發(fā)明專利："一種鹽酸帕羅西汀及其中間體的制備方法"于2009年10月21日公開，專利號(hào)：CN101560207。
該發(fā)明涉及制備抗各種抑郁癥藥物鹽酸帕羅西汀的重要中間體，即化合物(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-{[3′，4′-(亞甲基二氧基)苯氧基]甲基}-1-苯氧基羰基哌啶的適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法，以及鹽酸帕羅西汀適合工業(yè)化的精制方法。
