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載脂蛋白E基因（APOE）產物載脂蛋白E（APOE）在脂質代謝、免疫調節(jié)和神經學中起著關鍵作用。它有著三種常見亞型——APOE2、APOE3和APOE4，它們僅在第112和158兩個氨基酸位置上存在差異，但卻在免疫調節(jié)中表現出截然不同的作用。

載脂蛋白E是主要的脂質載體之一，負責將脂質運送到細胞和組織中，以調節(jié)血脂水平。而這種APOE亞型依賴的潛在機制仍然是謎。

2022年1月2日，西湖大學施一公團隊在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4 的研究論文。

APOE4是阿爾茨海默病最強的遺傳風險因子，該研究發(fā)現，LilrB3是APOE4特異性免疫細胞表面受體。由于LilrB3在淋巴細胞中大量表達，它可能在細胞清除β-淀粉樣蛋白（Aβ）中發(fā)揮作用。LilrB3-APOE4相互作用引發(fā)的干擾素刺激基因（ISG）激活可能最終阻礙小膠質細胞的吞噬功能，促進Aβ沉積，從而增加阿爾茨海默病（AD）發(fā)病風險。

APOE的免疫調節(jié)作用最初是作為血漿脂蛋白對T細胞增殖抑制作用的一部分被發(fā)現的。APOE蛋白抑制T細胞增殖和中性粒細胞激活，調節(jié)巨噬細胞功能，促進脂質抗原呈遞，調節(jié)炎癥和氧化。例如，多發(fā)性硬化癥（MS）患者的APOE4會加速腦組織功能喪失，導致早期認知障礙。

此外，APOE不同亞型在神經學和神經退行性疾病如阿爾茨海默病（AD）中也發(fā)揮著重要作用。例如，APOE4能夠顯著增加阿爾茨海默病發(fā)病風險，是阿爾茨海默病最強的遺傳風險因子，40%-50%的阿爾茨海默病患者都存在APOE4。當有一個拷貝的APOE4時，阿爾茨海默病患病風險將增加3倍，當兩個拷貝都是APOE4時，患病風險將提高8-12倍。而APOE2則能夠顯著降低阿爾茨海默病風險。

之前的研究表明APOE在β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積中發(fā)揮作用，此外，許多研究證據顯示免疫系統(tǒng)功能障礙在阿爾茨海默病病理中發(fā)揮關鍵作用。特別是小膠質細胞的異常激活，導致神經毒性細胞因子釋放和突觸修剪，與記憶喪失和阿爾茨海默病的發(fā)展有關。在Tau蛋白病小鼠模型中，與APOE2相比，敲入APOE4基因會導致小膠質細胞明顯更強的激活。

在這項研究中，研究團隊確定LilrB3（白細胞免疫球蛋白樣受體B3）是APOE4的候選免疫細胞表面受體，而不是APOE2。該研究解析了LilrB3-APOE4二元復合物的平均分辨率為3.0Å的冷凍電鏡結構，為LilrB3特異性識別APOE4提供了結構基礎。

該研究證明，APOE4特異性地與LilrB3（白細胞免疫球蛋白樣受體B3）相互作用。LilrB3胞外結構域（ECD）的兩個不連續(xù)免疫球蛋白樣結構域識別APOE4的N端結構域（NTD）上帶正電荷的表面模塊。

進一步的原子結構解析揭示了兩個APOE4分子如何特異性地與兩個LilrB3分子結合，通過形成異質四聚體復合物將它們的細胞內信號基序接近。與進一步的生化和結構分析一致，APOE4，而不是APOE2，以Lilrb3依賴的方式激活人類小膠質細胞進入促炎狀態(tài)。

總的來說，這項研究確定了LilrB3可能是APOE4的免疫細胞表面受體，這有助于理解載脂蛋白E各亞型的生物學功能和疾病相關意義。

LilrB3識別APOE4的結構基礎

這也是首次在結構上闡明APOE結合受體復合物，揭示了關于APOE亞型特異性和受體介導信號的線索。

論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00759-y

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