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在今年剛結束的 2024 年分子靶點和癌癥治療會議上（AACR-NCI-EORTC），BMS 旗下 Mirati 公布了 BMS-986504（MRTX1719） 首次人體試驗的臨床數據，該研究被大會選為 LBA 口頭報告。

這是一項在晚期實體瘤純合子 MTAP 缺失（MTAP-del）患者中的 I/II 期多重擴展隊列研究結果，終點是安全性、藥代動力學和臨床活性。

截至 2024 年 5 月 15 日，共有 125 名患者入組（既往系統治療 1 - 9），其中包括 36 名胰腺導管腺癌（PDAC）患者、24 名非小細胞肺癌（NSCLC）患者、10 名膽管癌（CCA）患者和 8 名間皮瘤（meso）患者。

中位隨訪時間 5.8 個月（95% CI 4.2-7.6），在多個劑量組中觀察到抗腫瘤活性，最高至 800 mg 劑量組。在 107 名患者中整體 ORR 為 19.6%（21/107），其中包括多個腫瘤類型的患者，NSCLC 患者 ORR 為 30%（6/20）、PDAC 患者中 ORR 為 10%（3/30），間皮瘤患者中 ORR 為 42.9%（3/7），膽管癌患者中 ORR 為 22%（2/9）。所有患者的中位響應時間為 4.2 個月。

在所有劑量組中，有 74% 的患者出現了治療相關不良事件（TRAEs），其中 12% 的患者出現了≥3 級 TRAEs。最常見的 TRAEs（發生率≥10% 的患者）包括惡心、嘔吐、疲勞、腹瀉和食欲下降。

嚴重的 TRAEs 出現在 3% 的患者中，其中 2% 的患者因 TRAEs 導致治療中斷；沒有患者因治療相關的骨髓抑制而中斷治療。沒有觀察到與治療相關的死亡。三名患者出現了劑量限制性毒性，其中兩名在 800 毫克每日一次劑量組（一名出現 2 級癲癇發作；一名出現 2 級嘔吐/疲勞），一名在 400 毫克每日兩次劑量組（2 級皮疹）。

研究者得出結論，BMS-986504 在首次人體研究中，表現出良好的耐受性，在多種腫瘤中觀察到抗腫瘤活性，在重度預處理的人群中，疾病控制率達到 72%。這些有希望的結果支持繼續開發 BMS-986504 作為 MTAP-del 的晚期實體瘤患者潛在的 first-in-class 治療藥物。

BMS-986504（MRTX1719）最早是由 Mirati 研發，2023 年百時美施貴寶收購 Mirati，將該藥物收入囊中。

PRMT5，是一種精氨酸甲基轉移酶，它通過對底物精氨酸的甲基化修飾參與 DNA 修復、細胞周期、轉錄調控，對各種細胞功能具有至關重要的影響。

PRMT5 與 MTAP（甲基硫代腺苷磷酸化酶）構成「合成致死」，MTAP 基因與 CDKN2A 相鄰，且經常與其同時缺失，CDKN2A 是人類癌癥中最常見的腫瘤抑制基因，其缺失與多種腫瘤的發生相關。

MTAP 純合基因缺失會導致其底物甲硫腺苷 (MTA) 積累，MTA 與 PRMT5 的輔助因子 SAM 競爭形成 PRMTS-MTA 復合物，這種復合物創造了一種新的針對 MTAP 缺失腫瘤的特異性靶點。

BMS-986504 的設計就是特異性結合 PRMTS-MTA 復合物，同時不影響 MTAP 野生型細胞中的 PRMT5 的活性，這樣就可以實現腫瘤的選擇性。

目前臨床在研的 PRMT5 抑制劑多數不結合 PRMTS-MTA，也不表現出對 MTAP 缺失腫瘤的選擇性。由于 PRMT5 對癌癥和正常細胞的生存能力至關重要，這可能會導致治療指數較窄的問題。

據 Insight 數據庫顯示，全球在研的 PRMT5 靶向藥共有 14 款進展到臨床階段，但是最快的也才進入 II 期臨床階段，其中多家跨國藥企處于第一梯隊。

• 葛蘭素史克的 GSK3326595 是第一代 PRMT5 抑制劑，對 MTAP 野生型和缺失型不具有選擇性。

• 安進的 AMG 193 也是與 PRMT5-MTA 特異性結合，在 2024ESMO 大會上公布的初步結果顯示，在非小細胞肺癌（N=11）、PDAC（N=16）、BTC（N=11）中的 ORR 分別為 18.2%、12.5%、18.2%。沒有出現第一代 PRMT5 抑制劑所觀察到的臨床顯著骨髓抑制跡象。

• Tango Therapeutics 的 TNG462 最近也公布了初步臨床數據，在已入組的 7 名膽管癌患者中，觀察到其中 3 名患者獲得確認緩解（ORR=43%）。4 名膽管癌患者仍在治療中，中位治療時間為 24 周，并仍在增加。

• 此外，阿斯利康的 AZD3470 也是新一代 PRMT5 抑制劑，目前已進展到 II 期臨床，暫未披露臨床結果數據。