隨著嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞治療的日益普及，CAR T細(xì)胞治療后出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)不良事件可能會(huì)增多。2024年8月，《JAMA Neurology》雜志最新發(fā)布了一篇題為“Parkinsonism Following Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy”的文章。該文章展示了帕金森綜合癥(Parkinsonism)樣患者的磁共振成像(MRI)變化。“細(xì)胞知聊”本期將給大家分享其臨床影像及對(duì)臨床工作的提示。
一名67歲女性患者診斷為多發(fā)性骨髓瘤(MM)，接受了針對(duì)B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR T細(xì)胞療法(第五線治療)。在基線時(shí)，患者沒(méi)有明顯的局灶性神經(jīng)學(xué)缺陷或MRI異常(圖1A)。在接受CAR-T細(xì)胞輸注后，患者沒(méi)有表現(xiàn)出急性CAR T細(xì)胞介導(dǎo)的毒性跡象。在CAR T細(xì)胞輸注24天后，患者出現(xiàn)了神經(jīng)認(rèn)知能力下降和逐漸加重的運(yùn)動(dòng)癥狀。神經(jīng)學(xué)檢查顯示，患者出現(xiàn)了帕金森綜合癥樣特征，包括表情減少(hypomimia)、以右側(cè)為主的僵硬而肌力保持不變、對(duì)抗性肌張力(oppositional paratonia)、姿勢(shì)不穩(wěn)伴步態(tài)變小和手臂擺動(dòng)減少。隨后幾天，癥狀繼續(xù)加重，患者出現(xiàn)書(shū)寫(xiě)障礙(dysgraphic)特征。在CAR T細(xì)胞輸注27天后，MRI檢查顯示，在豆?fàn)詈祟^(caudate head)、殼核(putamen)和蒼白球(globus pallidus)出現(xiàn)了新的雙側(cè)高信號(hào)。腦脊液(CSF)分析顯示淋巴細(xì)胞增多(lymphocytic pleocytosis)，每微升28個(gè)有核細(xì)胞，其中94%為淋巴細(xì)胞，沒(méi)有感染的跡象。
在CAR T細(xì)胞輸注后第37天，18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(PET)顯示整個(gè)大腦皮層彌漫性代謝減退；臨床研究者懷疑是CAR T細(xì)胞誘導(dǎo)的帕金森綜合癥樣運(yùn)動(dòng)障礙。盡管患者接受了甲潑尼龍治療，但癥狀仍在繼續(xù)惡化。隨后患者接受白細(xì)胞介素1抑制劑阿那白滯素(anakinra)以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷和氫化可的松治療，癥狀得以穩(wěn)定。治療后，CSF分析顯示有核細(xì)胞消失。在第57天的隨訪MRI掃描顯示，之前在基底節(jié)(basal ganglia)看到的雙側(cè)高信號(hào)已經(jīng)消失。在最后一次隨訪中，即第198天，運(yùn)動(dòng)癥狀持續(xù)穩(wěn)定，患者仍處于MM的緩解狀態(tài)。免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征在經(jīng)BCMA CAR T細(xì)胞治療的MM患者中很常見(jiàn)，發(fā)生率為40%，而帕金森綜合癥仍然罕見(jiàn)，發(fā)生率估計(jì)為3%。其潛在的病理生理機(jī)制可能涉及CAR T細(xì)胞對(duì)BCMA陽(yáng)性基底節(jié)(basal ganglia)的非腫瘤靶向毒性(on-target/off-tumor toxicity)。MRI結(jié)果和CSF中的淋巴細(xì)胞增多，支持了其潛在過(guò)程是在紋狀體(striatum)內(nèi)的假設(shè)。這些MRI發(fā)現(xiàn)尚未見(jiàn)報(bào)道，可能反映了炎癥過(guò)程的早期表現(xiàn)。之前有報(bào)道患者在PET-CT中出現(xiàn)基底節(jié)的顯著雙側(cè)代謝減退，而該患者并未出現(xiàn)。CAR T細(xì)胞治療后出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)不良事件的處理一直是個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)榘l(fā)生該不良事件的患者對(duì)類(lèi)固醇的反應(yīng)較弱，且癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。文獻(xiàn)中描述的案例極少，且大多數(shù)患者已經(jīng)去世。大多數(shù)患者接受了類(lèi)固醇治療，隨后接受了阿那白滯素、甲氨蝶呤、靜脈注射免疫球蛋白或阿糖胞苷的免疫抑制治療。環(huán)磷酰胺與類(lèi)固醇和阿那白滯素的聯(lián)合曾經(jīng)成功治療過(guò)1例患者。然而，這些治療可能產(chǎn)生不良結(jié)果，導(dǎo)致CAR T細(xì)胞耗竭從而影響腫瘤控制。如該個(gè)案報(bào)道所示，早期干預(yù)可能可以避免高強(qiáng)度免疫抑制，所以非常重要。當(dāng)患者在接受BCMA CAR T細(xì)胞治療后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，應(yīng)高度警惕基底節(jié)導(dǎo)向的毒性。
Gudera JA, Baehring JM, Karschnia P. Parkinsonism Following Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy. JAMA Neurol. 2024 Aug 12.
