300萬美元基因療法又陷致癌風波。
近日，一項發表于《新英格蘭醫學雜志》的論文指出，藍鳥生物（Bluebird bio）旗下慢病毒基因療法 Skysona，致 7 名兒童患上血液腫瘤。早在Skysona在上市之初，Bluebird就已披露，有3名患兒在臨床試驗中被診斷出骨髓增生異常綜合征（MDS，一種血液系統惡性腫瘤）。FDA還為此召開過專家咨詢委員會，討論其獲益風險比。會議結果全票通過，15名專家均認為Skysona療效證據充足，好處大于風險。2022年9月，Skysona獲FDA加速批準，用于治療腦腎上腺腦白質營養不良（CALD），并給予該藥物黑框警告，提示其可能會導致罹患血液腫瘤風險。如今2年過去，經 Skysona治療罹患血液腫瘤的患兒人數，又增加4人。根據上述論文所述，7名患者中，有6名在接受Skysona治療后的14至92個月內，被診斷出MDS；另一名患者則在57個月時被診斷為急性髓系白血病（AML）。其中，6名發展為MDS的患者隨后接受了干細胞移植治療，一人因移植物抗宿主病不幸死亡，另外5人中有4人未再出現MDS或CALD癥狀復發。至于那名AML患者，同樣接受了干細胞移植治療，并存活下來，且對移植治療反應良好。此外，研究人員還對6例數據可獲得患者進行了體細胞突變分析，發現了與血液癌癥相關的克隆載體插入現象，并與體細胞原癌基因突變位點的積累有關，包括KRAS，WT1，CDKN2A，RUNX1等。須知，CALD的致病機理為ABCD1基因突變導致飽和極長鏈脂肪酸（VLCFA）在體內大量聚積，從而引起中樞神經系統脫髓鞘和腎上腺皮質萎縮或發育不良。而Skysona的治療機制則是對患者的造血干細胞進行基因修飾，然后回輸，以糾正ABCD1基因突變并恢復VLCFA的β-氧化過程。問題就在于慢病毒載體插入細胞基因組的過程，具有隨機性,可以發生在任何位置，包括促癌基因或抑癌基因的附近。如果整合位點不巧靠近促癌基因，便可能會增加癌癥的風險。目前，還沒有很好的辦法來精確控制插入位置。這種現象被稱為“插入誘變”，也是許多基因療法的風險所在。2002年，一個國際研究小組嘗試用基因療法治療20名患有嚴重聯合免疫缺陷綜合癥（SCID）的嬰兒，由于原癌基因被逆轉錄病毒激活，五名嬰兒患上了白血病，其中一人死亡。2021年2月，Bluebird突然宣布暫停其治療鐮狀細胞病的兩項臨床試驗，原因為臨床試驗中出現了兩個血液腫瘤病例 ，一人在接受HGB-206基因治療5年后被診斷為AML，另一人則在治療后的短期內被診斷為MDS。同一時間，已經在歐洲獲批上市的Zynteglo，因為與HGB-206使用了相同的慢病毒粒載體，存在潛在的安全問題，也被藍鳥生物暫停銷售。甚至引發行業地震的CAR-T風云，也可能與“插入誘變”有關。2024年4月18日，FDA發布通告，正式要求更新所有上市CAR-T療法的黑框警告，強調其可能導致T細胞惡性腫瘤的嚴重風險。目前大部分基因療法使用的病毒載體為逆轉錄病毒、慢病毒、腺病毒、腺相關病毒這幾類。而本次事件主角，Skysona使用的就是一類具有自失活（SIN）特性的慢病毒載體，Lenti-D載體。Lenti-D載體缺少強啟動子-增強子長末端重復（LTR）序列，并優先整合到內含子中，遠離活躍轉錄基因的轉錄起始位點，減少了干擾正常基因功能的風險，理應更加安全。
但實際上，Lenti-D載體含有一個名為MNDU3的特殊元件，擁有長末端重復（LTR）增強子-啟動子。這意味著整合到基因組中的前病毒包含一個來自長末端重復的完整啟動子-增強子，在實際運用中，與傳統的慢病毒相比，Lenti-D載體并未拉開差距。研究人員認為以后設計慢病毒載體時，可能應該考慮一下啟動子的問題。同樣的，即便是具有安全性好、宿主細胞范圍廣、免疫源性低、在體內表達時間長等特點的AAV載體，也并非沒有后顧之憂。近年來，隨著基因療法研究的逐步深入，高劑量AAV載體與肝毒性的關聯；高劑量AAV載體與免疫應答的關聯、AAV載體或可增加患癌風險等問題不斷涌現。如何開發出新一代載體？對基因療法的發展，尤為重要。當然，除了載體以外，基因療法還存在遞送技術、成本控制等諸多技術難點有待解決。基因療法的開發歷程，就像是摸著石頭過河，即便是明星Biotech公司Bluebird也吃過大大小小不少的虧。但長遠來看，基因療法對人類而言利大于弊。在Skysona出現之前，沒有專門針對CALD的藥物。CALD導致大腦逐漸退化，如果不加以處理，通常會導致患兒在二個十年內死亡。而現在，經Skysona治療6年后，94%的患者的神經功能沒有下降，超過80%的患者沒有產生重大殘疾，說明該基因療法能夠穩定患者病情，極大的滿足了臨床需求。目前來看，益處仍是大于風險，至于未來如何，或許只有時間才能給出答案。
