“腦性腎上腺腦白質營養不良（CALD）是一種毀滅性的腦部疾病，會在童年和發育黃金時期發作。過去，80%的患者來到我們醫院時已經奄奄一息，現在這個比例已經發生了逆轉。”回顧基因療法對CALD患兒的改變，美國麻省總醫院（MGH）神經內科腦白質營養不良診所主任Florian Eichler博士不無感慨。CALD是一種罕見的X染色體連鎖遺傳性腦部疾病，主要發生于男孩，因ABCD1基因突變導致過氧化物酶體功能缺失，引起大量異常的極長鏈脂肪酸（VLCFAs）沉積于大腦白質和腎上腺，帶來進行性、不可逆的神經功能喪失，最終導致過早死亡。過去，CALD患者唯一可用的治療選擇是接受同種異體造血干細胞移植（HSCT）。然而，據估計，超過80%的CALD患者的兄弟姐妹中沒有可匹配的供體。兩年前，美國FDA批準的首款CALD基因療法Skysona（elivaldogene autotemcel，也稱為eli-cel）為這些患兒帶來了生命希望。Eli-cel利用Lenti-D慢病毒載體，在體外將ABCD1基因的功能性拷貝導入到患者自身的造血干細胞中，再輸回到患者體內，從而促進VLCFAs分解、避免毒性積累。如今，首批在臨床試驗中接受eli-cel治療的CALD患兒，中位隨訪時間已超過6年。長期療效數據顯示，eli-cel能夠控制這種神經系統疾病的進展，94%的患者神經功能沒有下降，超過80%的患者沒有出現嚴重殘疾。近日，eli-cel治療CALD的長期隨訪結果以兩篇論文的形式發表于權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine）。此次發表的一項長期療效分析研究共納入ALD-102試驗中32名接受eli-cel治療的CALD患兒，其中29 名患兒（91%）完成了為期24個月的試驗，并正在接受長期隨訪監測。
- 在治療第24個月時，所有接受治療的32名患兒中共有30名患兒仍然存活，總體生存率為94%；29名完成試驗的患兒中，無一人出現重大功能障礙。
- 在最近一次評估中（中位隨訪時間為6年），32名患兒中有30名（94%）的神經功能評分與基線評分相比穩定；26名患兒（81%）沒有重大功能障礙。
另一項長期安全性分析進一步綜合了ALD-104試驗的數據。ALD-102試驗中有1名患兒發生骨髓增生異常綜合征（MDS），在ALD-104試驗的35名患兒中，有6名患兒發生血液腫瘤（5例MDS，1例急性髓系白血病）。研究團隊推測，這些病例可能與Lenti-D 慢病毒載體帶來致癌基因或體細胞遺傳缺陷有關。另外，研究ALD-104的試驗方案與ALD-102略有不同，在干細胞移植期間的化療方案可能也增加了血液腫瘤風險。
- 5名MDS患兒接受了同種異體HSCT，其中4名MDS未復發，另1名患兒在HSCT后20個月時（eli-cel治療后49個月）死亡，推測死因為移植物抗宿主病（HSCT的主要并發癥）。
- 1名AML患兒仍然存活，在HSCT后已實現完全供體嵌合。
研究團隊將繼續探索血液腫瘤的潛在病因，并認為需優先考慮改進慢病毒載體和完善CALD的HSCT方案。
Florian Eichler博士是長期療效論文的第一作者，他表示，“我們很高興已經能夠穩定控制這種神經系統疾病、并讓這些男孩恢復充實的生活，但我們也正在積極探索和解決治療中出現的血液腫瘤風險。”“CALD治療取得的重大進展令人鼓舞。雖然基因療法和載體技術仍有待完善，但這些進展為面臨有限治療選擇的家庭帶來了希望。” 兩項研究的重要作者，波士頓兒童醫院血液學/腫瘤科主任David A. Williams博士表示，“每一次進步，都讓我們更接近這些家庭迫切需要的答案。我們將堅定不移地改善療法安全性和有效性，相關研究正在進行中。”
