癌癥仍然是威脅人類健康的頭號健康難題，隨著免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞療法等抗腫瘤策略的出現，更多癌癥患者迎來了治愈的希望。與此同時，科學家發現這些療法正面臨一些新的挑戰，比如耐藥性、部分患者對療法敏感度較低等。
在近期的《自然》雜志上，三項研究為我們展示了對抗不同類型致命癌癥的新思路，有望為研發更有效的抗腫瘤治療方式奠定基礎。其中，PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA4抑制劑聯合使用，有效延長了非小細胞肺癌患者的生存期；AKT抑制劑與EZH2抑制劑聯合，為兇險的三陰性乳腺癌提供了一項誘導癌細胞分化、死亡的潛在治療策略；最后一項研究則是揭示了染色體外DNA在尿路上皮癌演化中的關鍵作用。
非小細胞肺癌（NSCLC）是一種侵襲性很強的惡性腫瘤，約占肺部腫瘤病例的80%。當下，以抗PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑（ICI）正在幫助NSCLC患者抵御癌癥，這類免疫療法在與化療共同使用下，可以有效地延長NSCLC患者的生存期。但單一的PD-1/PD-L1抑制劑也會展現出“乏力”的現象，部分患者在治療后很快就產生了耐藥性或者對該類療法的反應程度很低。根據已有研究的發現，這是由于NSCLC患者對PD-1/PD-L1抑制劑的反應不僅取決于腫瘤PD-L1的水平，還會受到腫瘤抑制基因（TSG）的影響。其中，STK11和KEAP1這兩個TSG出現突變時，會促進具有免疫抑制性的腫瘤微環境，同時誘導腫瘤對PD-1/PD-L1抑制劑產生抵抗性。而今日《自然》上的一項新研究找到了解決這一治療困境的策略：額外添加一種ICI療法——CTLA4抑制劑。當兩種ICI聯合使用，即使NSCLC患者具有STK11和KEAP1突變，他們體內抗腫瘤免疫細胞更加活躍，患者生存期也能夠得到顯著延長。根據論文，作者回顧性分析了871名NSCLC患者的治療數據，他們發現與STK11正常的患者相比，具有STK11突變的患者無進展生存期和總生存期更短；而擁有KEAP1突變的患者與擁有正常KEAP1的患者相比時，各類指標數據甚至要更差。這些患者基本只接受了化療和單一的抗PD-1/PD-L1治療。在此基礎上，研究者評估了另一項3期臨床實驗中NSCLC患者的治療表現，其中有一組患者接受了PD-L1抑制劑與CTLA4抑制劑聯合治療。與之前的觀察一致，如果只接受PD-L1抑制劑，那些具有STK11和KEAP1突變的患者生存表現就要更差。但是，如果擁有這兩類TSG突變的患者接受的是兩種ICI聯合治療，情況就不一樣了。接受ICI聯合治療的患者，客觀緩解率要比單一PD-L1抑制劑或者化療組的患者分別高出12%和14%。除此之外，聯合治療讓NSCLC患者的無進展生存期、總生存期都得到延長。從機制上來說，兩種ICI的聯合療法可以使NSCLC個體的CD4+ T細胞增強，同時誘導腫瘤微環境中的髓系細胞區室轉變成腫瘤殺傷表型，這些變化有助于抵抗腫瘤，并彌補STK11和KEAP1突變帶來的負面影響，基于這些結果，作者認為ICI聯合療法可以在未來幫助對PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的NSCLC患者。三陰性乳腺癌（TNBC）侵襲性強，容易復發，致死率高，一直是乳腺癌中最難治的亞型。目前臨床上晚期TNBC的標準治療仍以化療為主，或是化療聯合免疫療法，但療效短暫，有待進一步優化治療建議。哈佛大學醫學院附屬布列根和婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）的研究人員基于患者來源的樣本展開研究，提出了一種適用于TNBC的治療新策略：AKT抑制劑與組蛋白甲基轉移酶（EZH2）抑制劑的聯合療法。新策略巧妙利用了乳腺組織在特定發育過程中的細胞死亡途徑來達到治療目的。正常情況下，母親在結束最后一次哺乳的一個多月后，其乳腺進入退化期，分泌乳汁的乳腺上皮細胞逐漸凋亡，然后被脂肪細胞取代。而在這項研究中，研究人員發現聯合使用AKT抑制劑和EZH2抑制劑，可將基底樣TNBC細胞誘導到更加分化的管腔樣狀態，而癌細胞一旦發生分化，就會觸發類似于乳腺退化的過程，導致癌細胞死亡。在多個臨床前TNBC模型中，這種聯合用藥策略成功地使體內腫瘤消退。與此同時，研究團隊還利用機器學習開發了一種預測患者應答的分類器，以便在臨床試驗中預測患者對療法的敏感性。論文作者指出，現有的這些結果為后續開展臨床試驗鋪平了道路。晚期尿路上皮癌（advanced urothelial cancer）是一種迄今仍無法治愈的致命腫瘤，患者的5年生存率僅有10%左右。尿路上皮癌具有典型的遺傳異質性，由內源性或外在誘變引起的不同遺傳物質改變可以致病。人們已經知道，APOBEC3胞苷脫氨酶是一種內源性的誘變因素，APOBEC3會在多種癌癥（尤其是尿路上皮癌）中引起單堿基替換。那么，這樣的內源性誘變應激和化療等外在誘變是如何影響尿路上皮癌演化的？它們與結構變異（structural variant，SV，即遺傳物質上長片段的序列或位置關系變化）的相互作用又是怎樣的？在這項新研究中，來自威爾·康奈爾醫學院等機構的研究團隊疊加了尿路上皮癌患者腫瘤的突變特征和系統發育分析，以確定尿路上皮癌的動態演化過程。他們發現，APOBEC3和化療誘導的突變具有不同特征：前者誘導的是早期的克隆結構突變；后者則是導致晚期的亞克隆突變爆發。接下來，研究團隊發現，有染色體外DNA（ecDNA）形成的結構變異是驅動尿路上皮癌演變的關鍵所在。我們知道，ecDNA能大量表達致癌基因，是一種促進癌細胞快速生長的環狀DNA。最新研究告訴我們，在尿路上皮癌中，作為一種常見的原癌基因，CCND1的擴增大多就發生在有環狀ecDNA形成的結構變異中。這些結構變異持續存在，并且復雜性增加，造成了治療耐藥性的演變。最終，這項研究綜合一系列研究工具，證實了含CCND1突變的ecDNA是治療耐藥性的驅動因素，揭示了驅動尿路上皮癌演變的基本機制，為這類致命癌癥的治療奠定重要基礎。[1] Ferdinandos Skoulidis et al., CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11- related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07943-7[2] Amy E. Schade et al., AKT and EZH2 inhibitors kill TNBCs by hijacking mechanisms of involution. Nature (2024) DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08031-6[3] Duy Nguyen et al., The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution. Nature (2024) DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07955-3
