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精神分裂癥是一種神經精神疾病，除了認知癥狀外，還包括與精神病有關幻覺、妄想等陽性癥狀以及社交退縮和缺乏動力等陰性癥狀。根據The Business Research Company的數據，它影響了美國超過350萬人，預計到2028年，治療市場將超過 70億美元。

第一代抗精神病藥和第二代抗精神病藥都通過靶向多巴胺和血清素受體起作用，副作用很大。然而，精神分裂癥治療的新時代已經到來，2024年9月26日，FDA批準了百時美施貴寶（BMS）的KarXT，這是第一個治療精神分裂癥的毒蕈堿激動劑藥物，是FDA批準奧氮平用于治療精神分裂癥35年后該適應癥領域首個新機制藥物。

2023年12月，百時美施貴寶以約140億美元的總額收購了Karuna公司，并獲得了KarXT。它屬于一類毒蕈堿受體作用調節劑。與現有的精神分裂癥療法不同，KarXT不直接阻斷多巴胺受體。

KarXT是由xanomeline和trospium chloride兩種有效成分構成，旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用。通過刺激毒蕈堿受體M1和受體M4，xanomeline可緩解陰性癥狀，如冷漠、社會驅動力減少，提高認知能力，并對改善其它精神癥狀，如幻覺和妄想很有幫助。而季銨鹽化合物trospium chloride為毒蕈堿受體拮抗劑，可抑制xanomeline在外周神經中的副作用。這種機制被證明可以改善精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀，而沒有與抗精神病藥相關的副作用。

EMERGENT-4是一項為期52周的3期開放標簽擴展研究，旨在評估KarXT在成人精神分裂癥患者中的長期安全性、耐受性和療效。分析顯示，52周時，KarXT能顯著改善精神分裂癥患者所有癥狀。根據陽性和陰性綜合征量表（PANSS）評分，在開放標簽延長期結束時，超過75%的患者癥狀改善超過30%，與基線（98.4分）相比平均減少33.3分。此外，受試者的臨床整體印象-嚴重程度（CGI-S）評分與基線（5.2分）相比平均改善了1.7分，從基線時的"明顯不適"轉變為一年后的"中度不適"或"輕度不適"。

與其他抗精神病藥會引起過度嗜睡和體重增加等副作用相比，KarXT對患者的體重和長期代謝狀況也產生了有利影響，大多數患者在52周的治療過程中，代謝指標趨于穩定或有所改善。在長期試驗中，KarXT的耐受性普遍良好， KarXT不會導致泌乳素發生顯著變化，也不會導致運動障礙量表評分發生有臨床意義的變化。因此，KarXT顯示出“同類最佳療效”和“潛在同類最佳安全性和耐受性”。

在精神分裂癥管線中，緊隨KarXT之后的還有其他5種藥物。這幾種藥物都處于開發后期階段。

研發企業：Neurocrine

NBI-1117568是一種口服毒蕈堿M4選擇性激動劑，可以改善精神分裂癥的癥狀。2期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究旨在評估NBl-1117568與安慰劑在原發性精神分裂癥急性加重或癥狀復發的成年受試者中的療效、安全性、耐受性和藥代動力學特征，共招募了210名患者。試驗6周后，20毫克的劑量達到了試驗的主要終點，改善了精神疾病的陽性和陰性癥狀。在這個劑量水平下，疾病的嚴重程度也有所改善。根據新聞稿，Neurocrine計劃在2025年初推進III期試驗。

研發企業：艾伯維

與KarXT和NBI-1117568一樣，emraclidine靶向M4受體。艾伯維在2023年12月以87億美元的價格收購Cerevel公司，從而獲得了emraclidine。

Emraclidine目前處于II期開發階段。Ib期試驗評估了emraclidine在成人精神分裂癥患者中的安全性和耐受性。根據新聞稿，PANSS總分在六周時具有臨床意義和統計學意義的改善。不良事件發生率與安慰組基本持平，最常見的不良反應為頭痛。

研發企業：Reviva

Brilaroxazine是一種新的化學實體，對與精神分裂癥及其合并癥狀有關的關鍵血清素和多巴胺受體具有強大的親和力和選擇性。來自全球3期精神分裂癥RECOVER-1 試驗的數據表明，該試驗成功達到所有主要和次要終點，在第4周時，50mg brilaroxazine與安慰劑相比，所有主要癥狀的減少具有統計學意義和臨床意義，耐受性良好，副作用與安慰劑相當，停藥率低于安慰劑。

4月，該公司宣布已與FDA就brilaroxazine的III期注冊計劃達成一致，其中兩項為期四周的積極研究加上一項為期一年的安全性研究可以支持新藥申請。預計2024年第四季度進行1年開放標簽擴展（OLE）長期安全性試驗的數據公布。

研發企業：勃林格殷格翰

iclepertin是一款新型的甘氨酸轉運蛋白1（GlyT1）抑制劑，旨在通過抑制GlyT1改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的功能減退，從而起到治療作用。iclepertin也是首個被研究用于治療精神分裂癥相關認知障礙的GlyT1抑制劑。

Ⅱ期臨床試驗（NCT02832037）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組試驗。結果顯示，與安慰劑相比，Iclepertin 2-25mg組患者的認知功能均較基線改善，其中10mg和25mg組患者的認