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1984 年 9 月 24 日，美國國會通過了《藥品價格競爭和專利期補償法》（Hatch-Waxman 法），現在距離該法出臺已經過去了整整四十年。仿制藥界資深人士 Robert Pollock 日前專門撰文慶?！禜atch-Waxman 法》 40 歲生日，回顧成功與教訓。他在法案出臺之初就在 FDA 工作，并且是當時仿制藥部門的第一批員工之一。下面我們來看看他的講述。

對于那些不記得或者在《Hatch-Waxman 法》頒布時尚未出生的人，這里簡要介紹一下該法的部分歷史，并對該法律、其奠基人、以及自該法通過以來為創建現代仿制藥行業而努力的人們致以生日的隆重問候。

該法在頒布 60 天后生效，這沒有給我們 FDA 的工作人員足夠的時間來充分了解該法案。但，1984 年 11 月 24 日，我們站在 Parklawn 大樓（當時 FDA 仿制藥部門的所在地）的裝卸區，開始每天收集和處理法律生效后頭兩個月收到的 400 份 1962 年后的簡化新藥申請（ANDA）。這還不包括對那些已經獲批的 1962 年之前藥物的正常接收，這些 1962 年之前的藥物都經過了“藥品功效研究實施計劃（Drug Efficacy Study Implementation，DESI）”，仿制藥商能夠依賴 DESI計劃對此類藥物的安全性和有效性的調查結果。

《Hatch-Waxman》立法的目標是通過簡化流程降低消費者價格，通過允許依賴品牌參照上市藥物（reference listed drug，RLD）的先前安全性和有效性調查結果，免除重復昂貴的臨床研究來支持批準的需求。該法為品牌產品提供了新的專營期，并提供了專利列表和聲明條款，以平衡創新者的權利，同時允許仿制藥企業將 RLD 作為批準的基礎。

FDA 仿制藥部門工作人員承受著來自四面八方的巨大壓力：來自國會，他們希望成功降低藥價；來自 FDA 高層，他們希望成功啟動該計劃；來自消費者，他們當時就認為處方藥價格太高；來自仿制藥行業，他們看到了 ANDA 新產品的金礦。

要使立法生效，需要完成許多工作，例如，推動 ANDA 審批程序、制定實施 Hatch-Waxman 法的配套規章（規章制定總共花了十年時間，在此期間，FDA 直接從法律進行監管。編者注：在美國政法體制下，法律是國會制定的，規章是行政部門和機構制定的。所以，規章是政府行政部門和機構行使權力的利器，是法律的細化和延伸）、說服消費者仿制藥與品牌藥一樣好（當時“仿制藥”一詞讓人聯想到二流產品，現在的情況也沒有好太多）。因此工作人員在與行業一起學習新法律如何運作的同時，也朝著多個方向努力。

我們都完成了自己的工作，當然，一路上也有坎坷。但最初積壓的申請已經清理干凈。ANDA 批準數量出乎意料地多，一旦仿制藥開始通過審評并獲得批準后，消費者的購買價格大幅下降。即使在早期，“新仿制藥”首次獲得批準后，價格通常比品牌產品下降 30-40%，很快，隨著更多仿制藥進入市場，一旦針對特定品牌藥物有六到十個或更多 ANDA 批準，消費者就會看到品牌產品價格下降高達 90%。這讓國會感到高興，消費者團體宣稱勝利，該計劃成為 FDA 成功的典范。當然，一路上也有一些坎坷。80 年代末，仿制藥丑聞震驚了 FDA 和整個行業，一些申請提交中存在徹頭徹尾的欺詐行為。是什么引發了丑聞？這是多種因素共同作用的結果，包括 FDA 的脆弱性，因為開放政策允許游說，包括法規事務人員和公司管理層在內的大批行業代表親自拜訪 FDA 并不斷打電話，全線出擊以爭取批準他們的產品。追根究底出了什么問題？不道德的行業人員發現了系統中的薄弱環節。

企業開始抱怨遭到不公正待遇和不公平競爭。但由于缺乏證據，FDA 不愿意調查。在屢次力促這一問題引起關注未果后，一家認為自己未受到公平對待的公司雇傭了私家偵探進行調查，通過“垃圾桶鬧劇”的手段 —— 私家偵探翻遍了 FDA 審評化學家部門負責人的垃圾，發現了 FDA 員工不當行為的證據。用這種方式收集到的證據被送至 FDA，迫使 FDA 采取行動。隨著調查的進行，進而發現仿制藥計劃中其它公司的不當行為；發現仿制藥官員收受賄賂，以便將公司的申請提前，并將不玩這種把戲的競爭對手的申請分配給速度慢或非常摳細節的審評人員，而將收受賄賂的申請分配給容易對付、不太注重細節的審評人員。一些 FDA 官員被發現向其它不法公司的人員提供競爭對手的機密配方。

這顯然不僅僅是 FDA 的問題，一些公司被發現在申請中提供了偽造的數據，未經許可更改配方或生產工藝，并使用兩套文件系統記錄生產操作，一套用于內部，一套用于向 FDA 檢查員展示；一些公司被發現將創新藥產品包衣后偽造成仿制藥產品進行檢驗（見下圖）；一些公司被發現在玻璃燒杯中制作無菌注射產品的展示批，并用碳素墨水涂改穩定性數據和其它檢測數據。這樣的例子數不勝數。

仿制藥丑聞不僅是 FDA 仿制藥計劃的一大污點，也是仿制藥行業的繞不過的歷史。最終，作為調查結果，美國司法部判處 22 家不同的公司和 70 人（包括制藥公司高管和 FDA 官員，從首席執行官和副總裁到法規事務人員和實驗室化學家，以及 FDA 審評員和高級官員）有罪，并處于 5 千萬美元的罰款。在仿制藥丑聞被揭露之前，仿制藥計劃每月大約批準四五十件 ANDA，丑聞爆發后，FDA 仿制藥批準量下降至每月不到 10 個，這一狀態持續了近兩年。批準放緩導致許多消費者不得不為 推遲批準 ANDA 的品牌藥付更多錢。國會通過了《仿制藥實施法案》，FDA發布了《欺詐、實質事實賄賂的不實聲明以及非法酬金的政策指南》（合規政策指南7150.09），之后又發布了一項申請誠信政策，概述了FDA該如何處理確認的已受到非法行為影響的申請。

這畢竟是生日慶祝。仿制藥計劃到今天已經發生了巨大變化，文件記錄實踐得到了顯著改善，FDA 也回到了正軌，但 FDA 仍然對過去的違規行為心有余悸，并對行業保持警惕。

我認為自《Hatch-Waxman 法》通過以來，最大、最好的變化發生在 2012 年，即《仿制藥使用者付費法案》的出臺。仿制藥辦公室 (OGD) 現在是 FDA 藥品審評和研究中心 (CDER) 內的一個超級辦公室，擁有 1000 多名員工，相比之下 80 年代末只有 135 名員工。該計劃發展到目前的狀態具有變革性。今天，OGD 繼續為行業提供受歡迎的指導和建議，包括針對一些最復雜和最具爭議的仿制藥產品的指南。OGD 的科研實力首屈一指，它利用所有可用資源來做出艱難的審評和批準決定。

從我的角度來看，多年來其它重大而有意義的變化包括：

• FDA 非活性成分數據庫的更新和修訂版本

• 用于生物等效性的具體指南 (PSG)

• 提供更多溝通渠道與 OGD 和 OPQ 員工互動，包括面對面和電話會議以及受控通信

• 修訂各種申請審評接觸點，包括信息請求、學科審評信函和完全回應函（CRL），以及通過電話或視頻會議進行澄清的相關機會

• FDA 網站功能增強，搜索能力提高

• ANDA 批準的數據透明度提高

如果對這項法律的功勞有任何質疑，請思考一下：當《Hatch-Waxman 法》于 1984 年通過時，仿制藥替代率為 19%（請記住，1984 年之前就有仿制藥；但是，它們只允許用于 1962 年之前批準的新藥產品版本）。如今，仿制藥和生物類似藥占“美國所有處方藥量的 90%”，2022 年商業市場上仿制藥和生物類似藥的總節省額為 1940 億美元，過去十年為患者節省了 2.9 萬億美元。

?！端幤穬r格競爭和專利期補償法案》 40 歲生日快樂！迫不及待地想慶祝五十周年！