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美國 FDA 藥品審評與研究中心（CDER）藥品質(zhì)量辦公室跨學(xué)科科學(xué)家主管 Leslie Rivera Rosado 上周在 RAPS 會(huì)議上表示， FDA 向生物制品許可申請（BLA）申辦人發(fā)出完全回應(yīng)函（CRL）的數(shù)量在過去十年中一直在增加，其中廠房設(shè)施缺陷是最常見的問題。

她在會(huì)上重點(diǎn)討論了生物制品和生物類似藥的質(zhì)量審評。與她一起參加討論的還有臨床階段生物技術(shù)公司 Visterra 的行業(yè)專家。

Rivera Rosado 表示，“從數(shù)字來看，很明顯，CRL 的總數(shù)以及 BLA 提交的總數(shù)都在增加。”廠房設(shè)施缺陷被認(rèn)為是 CRL 的最常見原因，涉及各種問題，質(zhì)量監(jiān)督不足是一個(gè)反復(fù)出現(xiàn)的問題。

這一數(shù)據(jù)來自 FDA 進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)研，調(diào)研分析了 2014 年至 2024 年的 100 多封針對 CDER BLA 的 CRL，其中包括所有 CRL 原因，包括化學(xué)、生產(chǎn)和控制問題。調(diào)研不包括 BLA 補(bǔ)充申請，但包括為單個(gè) BLA 發(fā)布的多封 CRL。大多數(shù) CRL 都提到了不止一項(xiàng)缺陷。CDER 審評的生物制品包括單克隆抗體（mAb）和“抗體樣”治療蛋白，例如細(xì)胞因子、酶、免疫調(diào)節(jié)劑、生長因子、胰島素和含有 40 多種氨基酸的肽。

她指出，與美國本土生產(chǎn)場地相比，與 CRL 相關(guān)的海外生產(chǎn)場地?cái)?shù)量更多，大約一半的廠房設(shè)施缺陷與合同制造組織（CMO）有關(guān)。此外，大約 75% 的場地 CRL 與生物類似藥有關(guān)。

常見的廠房設(shè)施相關(guān)缺陷包括環(huán)境/人員監(jiān)控、數(shù)據(jù)可靠性、無菌控制和驗(yàn)證、設(shè)備清潔和交叉污染。

為確保 BLA 審評順利進(jìn)行，Rivera Rosado 建議公司在 BLA 申請前至少六個(gè)月計(jì)劃與 FDA 的 BLA 前互動(dòng)，以便有足夠的時(shí)間進(jìn)行反饋。提交 BLA 后，公司還應(yīng)準(zhǔn)備好接受廠房設(shè)施檢查，尤其是對于那些以前從未接受過檢查的場地。確定所有關(guān)鍵/非關(guān)鍵過程控制并實(shí)施適當(dāng)?shù)倪^程控制策略也很重要。

她還建議在提交 BLA 時(shí)使用數(shù)值驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證分析方法，并使用適當(dāng)?shù)目刂崎_發(fā)和驗(yàn)證敏感的抗藥物抗體 (ADA) 和中和抗體 (NAb) 檢測。她補(bǔ)充指出，格式也是標(biāo)簽的重要組成部分，要“認(rèn)真對待”。

Visterra 監(jiān)管事務(wù)副總監(jiān) Tulay Kilicdagi 討論了最近一項(xiàng)研究的結(jié)果，該研究評估了 FDA 在 BLA 申報(bào)中尋找的內(nèi)容，研究評估了 FDA 批準(zhǔn)的 63 份 BLA，以辨別 FDA 在審評這些申請時(shí)提出的一些共同關(guān)注的問題領(lǐng)域。一些調(diào)查結(jié)果包括 FDA 希望公司在申報(bào)時(shí)提交完整的文件，包括細(xì)胞庫穩(wěn)定性方案的文檔、兼容性和使用中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以及可提取和可浸出評估。