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判斷一項創新療法是否具有潛力，能否被MNC企業所青睞正是關鍵因素之一。 

縱觀近年來的創新藥熱點集中領域，從“某某替尼”到PD-1、ADC、GLP-1、PRC、ASO、mRNA等，無一不是由MNC扎堆布局所帶動起來的新藥領域。 

那么理論上講，對于絕大多數非頭部藥企而言，由MNC集中關注的領域，是否可以反推出未來有望脫穎而出的趨勢性療法，幫助企業搶占先機？ 

2024年8月28日，拜耳宣布與NextRNA Therapeutics達成一項總額5.47億美元的合作和許可協議，雙方將共同開發兩項靶向長鏈非編碼RNA（IncRNA）的潛在first-in-class小分子療法，進一步增強拜耳的精準腫瘤學研發管線。 

2024年9月4日，禮來宣布與生物技術公司HAYA Therapeutics達成合作，投入高達10億美元的資金開發長鏈非編碼RNA（IncRNA）平臺，為非編碼DNA中的肥胖癥尋找新的治療方法。 

短短一月間，拜耳與禮來兩家重量級MNC接連下注IncRNA，其背后有何深意？又對國內企業有何啟示？ 

IncRNA藥物時代來臨 

2010年之后，在學術界對IncRNA的研究熱度持續升溫之下，相關基礎研究水平突飛猛進，并逐漸開始由學術界開始向產業界轉變，部分創新結果開始尋求落地。

但同時，由于lncRNA的研究歷程較短，現階段的主要研究尚處于早期階段，并且由于其功能的復雜性以及形式的多樣性，近年來成為研究者扎堆發表文章的集中地，從2011年至2021年，相關領域的文章發表數量呈指數上漲。

至此，IncRNA才開始頻繁進入各個企業的視野中，領域內的交流、合作也正式開始興起。

IncRNA療法優勢與難點 

• 靶向種類上，兼具了小分子藥物、蛋白藥物和基因藥物的優點，可靶向DNA、RNA與蛋白質等所有分子。

• 靶標位置上，由于胞外、胞膜還是胞內分子都可以成為lncRNA藥物的潛在靶標，因此lncRNA不受靶標位置限制。

• 特異性方面，lncRNA在正常組織與非正常組織之間的差異最為顯著，比如腫瘤組織與正常組織之間的lncRNA表達差異可以達到數十倍甚至更高，遠超過蛋白質。

• 分子量級方面，lncRNA的大小介于mRNA和小核酸之間，可進行修飾，具有低免疫原性和良好穩定性，同時對靶序列的保守性要求相對較低。 

而劣勢方面，IncRNA由于其本身體量極大，其篩選和鑒定困難度極大，是該領域科研方面最大的卡點，與mRNA等技術相比，也同樣存在較為明顯的劣勢： 

• 表達量低：lncRNA的表達水平通常較低，這使得它們在測序結果中容易淹沒在背景噪音中，特別是在使用非特異性的測序技術時。低表達水平使得lncRNA難以被檢測到和注釋。 

• 序列與功能關系復雜：與蛋白質編碼基因不同，lncRNA的功能并不總是可以從它們的序列中直接推斷出來，這使得對lncRNA的功能理解變得更加復雜。 

• 亞細胞定位多樣：lncRNA可以在細胞核內外表達，具有不同的分子功能。例如，細胞核內的lncRNA可能調控轉錄，而細胞質內的lncRNA可能與轉錄后功能相關。這種多樣的亞細胞定位增加了對其功能預測的難度。 

• 缺乏明確的功能元件：lncRNA可能包含功能元件（如蛋白結合位點、miRNA結合位點、DNA結合位點），但這些功能元件的可用性和穩定性因lncRNA的低表達和快速進化而受到影響。

但無論如何，就該領域目前所展現出的研究趨勢，lncRNA已然成為繼mRNA與小核酸藥物之后，新興的第三類核酸類藥物，而隨著越來越多關于其與人類多種疾病的研究進展，至少其在并在腫瘤、免疫疾病與代謝疾病領域的研究已初具成果，未來有望輻射至更廣闊領域。

IncRNA的應用多面開花

據相關研究發現，IncRNA的表達或功能異常與人類疾病的發生密切相關，其中就包括癌癥、退行性神經疾病在內的多種嚴重危害人類健康的重大疾病，具體表現為長鏈非編碼 RNA在序列和空間結構上的異常、表達水平的異常、與結合蛋白相互作用的異常等。

1. IncRNA與腫瘤 

• 參與腫瘤的發生、發展：近年來研究發現 lncRNA在腫瘤的發生與發展中，可以發揮介導作用。例如，癌基因RAS和MYC分別可以通過lncRNA Orilnc1和DANCR參與腫瘤的發生與發展。 

• 參與腫瘤的侵襲、轉移：多種lncRNA被證實可以調節腫瘤細胞的侵襲和轉移，例如在非小細胞肺癌中，lncRNA XIST 可以通過調控miR-367/141-ZEB2來促進TGF-beta誘導的EMT。 

• 作為生物標志物：lncRNA以外泌體的形式分泌到細胞外，體液中的lncRNA 具有作為生物標志物的潛能，指示腫瘤的進展與惡性程度，同時可以提供治療靶點，從而指導個性化治療。 

• 解決化療耐藥：lncRNA的差異表達是導致患者相同治療方式的臨床療效差異的主要因素之一，未來有望通過lncRNA來控制療效的一致性。 

從現階段的研究數據上來看，IncRNA與腫瘤的主要研究方向集中在前列腺癌、肺癌、結直腸癌、肝細胞癌等相對高發且機制研究較清晰的領域，但距離大規模的創新藥產業落地，或許還為時尚早。 

2. IncRNA與免疫炎癥

• IncRNA可以調節FLS增殖、遷移和侵襲：成纖維細胞樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocyte,FLS）是RA患者滑膜細胞的主要細胞群，它們在慢性炎癥環境中被激活，具有與腫瘤細胞相似的某些特征，而CAIF可以通過促進miR-20a的成熟來抑制RA中FLS 的凋亡。 

• IncRNA影響促炎性細胞因子的分泌和表達：CASC2作為近年來在不同類型癌癥中發現的致癌InCRNA，其在RA患者的血漿中表達下調，這表明該IncRNA可能參與RA發病過程。

• IncRNA可調節RA軟骨增殖凋亡：研究發現，GAS5過表達抑制軟骨細胞的增殖，減少Bcl-2蛋白表達，增加Bax蛋白表達。 

很明顯，IncRNA嶄露頭角的趨勢正在逐漸明朗，而經歷了近十年的基礎研究實力的積累，自2021年開始，許多專注于IncRNA領域的企業也迎來了重大發展，不僅相關企業紛紛獲得了融資，海內外相關領域的市場格局也正在逐步建立。

3. IncRNA與代謝

IncRNA的市場格局初成 

與小核酸領域的全球市場格局類似，IncRNA的市場格局也大致可以分為三種類別，即NextRNA之類的頭部biotech、禮來之類的MNC企業以及凌泰氪之類技術追趕者。

國內，專注于IncRNA藥物研發的企業有凌泰氪，布局lncRNA相關服務的企業有銳博生物、漢恒生物、和元生物、諾禾致源等。 

2.HAYA Therapeutics 

目前，由于現階段纖維化疾病的治療方案稀缺，傳統靶向治療會導致嚴重、通常難以忍受的不良反應，HAYA掌握 lncRNA 在調節纖維化細胞狀態中的作用，據此開發出的器官和組織特異性療法，能夠在產生藥效學相關效應的同時降低脫靶毒性風險，無論是有效性、安全性，還是可及性都顯著提高，臨床競爭優勢明顯，未來可期。 

目前，其已成功建立了兩大自主研發的核心技術平臺，一者是以lncRNA介導的靶向嵌合體技術，包括lncRNA穩定模塊、靶向遞送模塊和功能模塊，相比于以往立足于靶點開發新藥，模塊化技術的優勢在于能開發一系列管線，從而縮短新藥開發周期、降低開發成本；二者是UNAST技術平臺，能夠在未經修飾的情況下提高核酸藥物的體外穩定性及體內穩定性，還實現了體內長時間緩釋的效果，且擁有全新的序列專利，能有效降低用藥劑量和給藥次數。

臨床管線方面，凌泰氪生物已有包括LT-002等在內的多款lncRNA創新療法，適應癥涉及心血管疾病、中樞神經系統疾病、腫瘤等多個領域，其中LT-002作為凌泰氪首發的一款治療腫瘤的全新作用機制的創新藥，目前正處于臨床前與臨床申請階段。

小結