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美國 FDA 于 9 月 16 日發(fā)布了一份題為《從腫瘤學多區(qū)域臨床開發(fā)計劃中生成臨床證據(jù)的考慮》的指南草案，為腫瘤學多區(qū)域臨床試驗（multiregional clinical trials，MRCT）提供了建議，鼓勵申辦人確保全球腫瘤學臨床開發(fā)計劃中的試驗結果對于美國患者具有可解讀性。

FDA 表示，該指南擴展了 FDA 現(xiàn)有相關指南文件中的原則，為腫瘤學 MRCT 的規(guī)劃、設計、實施和分析提供了額外的建議，有助于 FDA 評估數(shù)據(jù)對美國人群和美國醫(yī)療實踐的適用性。

FDA 指出，近年來，腫瘤學 MRCT 中美國參與者的比例“不斷下降”，這可能會限制治療結果在美國人和 MRCT 中總體研究人群之間一致性的能力。例如，MRCT 中的非美國參與者可能與美國參與者在人口統(tǒng)計學或臨床特征上存在顯著差異，從這些非美國參與者那里獲得的結果數(shù)據(jù)“可能不適合支持 FDA 的監(jiān)管決定”。FDA 在新指南草案中指出，在評價腫瘤 MRCT 時，“最重要的考慮因素”是該產(chǎn)品是否適用于美國人口，以及是否適用于美國腫瘤學的標準治療。

FDA 腫瘤卓越中心主任 Richard Pazdur 在一份新聞稿中表示，“FDA 鼓勵申辦人開展多區(qū)域臨床試驗，但此類試驗應在適當?shù)谋尘跋聢?zhí)行。重要的是，來自多區(qū)域臨床試驗的數(shù)據(jù)適用于可能使用該藥物的美國患者和我們目前的腫瘤治療標準。新指南草案最終定稿后，不僅將支持 FDA 對多區(qū)域臨床試驗數(shù)據(jù)的審評，還將幫助申辦人提高這些試驗結果對美國人口和美國醫(yī)療實踐的普遍性和適用性。”

今年 5 月份，Pazdur 曾在美國腫瘤學年會上強調，F(xiàn)DA 不希望制藥商僅拿在一個國家開展的臨床試驗數(shù)據(jù)申請批準，并且著重提到了僅在中國開展的臨床試驗。兩年前，他在拒絕禮來和信達的信迪利單抗申請時，就曾聲明，“申請不符合美國的批準標準，因為臨床試驗完全在中國進行，其設計并未反映美國當前的護理標準。”

FDA 表示，申辦人的多區(qū)域臨床開發(fā)計劃（clinical development program，CDP）應考慮特定的患者因素，例如基于暴露和遺傳背景的疾病風險、疾病因素（例如患者群體中的疾病亞型流行率和致癌分子驅動因素）、社會文化因素（例如飲食和對癌癥替代療法的文化信仰），以及醫(yī)療保健系統(tǒng)因素（例如患者能否獲得醫(yī)療設施、篩查、治療，以及這些因素對于患者群體的可及性和可負擔性）。

FDA 表示，“由于上述因素可能會影響 MRCT 的臨床結果，因此申辦人應將其作為 CDP 可行性評估的一部分進行仔細評估。”

關于美國在腫瘤 MRCT 中的代表性，F(xiàn)DA 表示，申辦人需要“仔細考慮”試驗人群。“鑒于跨地區(qū)入組個體亞組的結果差異可能只有在試驗完成并經(jīng)過全面分析后才會顯現(xiàn)出來，計劃開展 MRCT 以支持腫瘤藥物批準的申辦人應計劃招募足夠的美國參與者，以確保生成的證據(jù)對該藥物在美國患者中的安全性和有效性，且能夠在美國護理實踐和治療標準的背景下進行強有力的評價。”

指南指出，早期多區(qū)域 CDP 研究的試驗人群應代表試驗的預期區(qū)域，以識別藥物差異效應的潛在信號，但由于這些效應可能無法在小規(guī)模的試驗人群中識別，因此，“未觀察到差異不應被視為將試驗限制在單個非美國國家或地區(qū)的充分理由。”

FDA 表示，充分的區(qū)域代表性應包括美國癌癥類型的發(fā)病率或患病率，F(xiàn)DA 建議使用“戰(zhàn)略分配方法”，將在美國和主要地理區(qū)域（而不是單個國家）的癌癥發(fā)病率和患病率納入其中。對于美國較常見的癌癥，F(xiàn)DA 建議在各地區(qū)平等招募試驗參與者；如果是在美國不太常見的癌癥，F(xiàn)DA 建議根據(jù)地區(qū)規(guī)模和疾病患病率采用按比例分配的招募方法。

指南解釋指出，“在與 FDA 討論試驗設計和試驗人群特征時，申辦人應為所選地理區(qū)域和整個地理區(qū)域的樣本量分配分布提供理由。為幫助 FDA 評估申辦人的理由，簡報文件中包含的信息應包括但不限于對擬議地理區(qū)域在患者、疾病和醫(yī)療保健系統(tǒng)相關因素方面的差異和相似性的描述。”

在規(guī)劃腫瘤 MRCT 的場地選擇時，申辦人需要考慮區(qū)域差異和相似之處，包括試驗地點是否有良好的臨床實踐記錄和開展美國監(jiān)管申報試驗的經(jīng)驗。治療標準也可能存在地區(qū)差異，在這種情況下，F(xiàn)DA 建議“盡可能”使用美國標準治療，并與 FDA 討論在治療格局發(fā)生變化時修改方案的可能性。

FDA 尤其關注 MRCT 結果中美國參與者的亞群，但在亞群規(guī)模有限的情況下，申辦人也可能提供具有相似患者人口統(tǒng)計學、臨床特征、醫(yī)療實踐和可用先前治療的患者集。

FDA 建議盡早咨詢 FDA 官員，討論腫瘤學單次或多次 MRCT 的規(guī)劃。“及早與 FDA 進行磋商可提高藥物開發(fā)的效率，最大限度地降低上市前或上市后可能需要進行額外研究的風險，或降低數(shù)據(jù)可能被認為不適用于美國人口或美國醫(yī)療實踐的風險。”