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乳腺癌是全球范圍內(nèi)第二常見的癌癥。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）統(tǒng)計(jì)，超過80%的乳腺癌為雌激素受體陽性（ER+）。近年來，針對ER的蛋白降解療法已一躍成為重要的乳腺癌治療模式，得到了業(yè)內(nèi)的廣泛看好，也引來羅氏、阿斯利康、輝瑞等大型藥企紛紛布局，藥明康德亦有幸能為其中的多款療法進(jìn)行賦能。今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料，對這些已經(jīng)獲批，或近期內(nèi)有望獲批的療法進(jìn)行盤點(diǎn)。

口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）療法

降解ER的小分子藥物可以分為兩大類，其中一種稱為SERD。SERD與ER結(jié)合后通過引發(fā)ER的結(jié)構(gòu)變化，使得細(xì)胞里的E3泛素連接酶能更好地識(shí)別ER，并在其表面打上“垃圾”標(biāo)簽，最終使ER被送到細(xì)胞的蛋白酶體中降解。

早在2002年，首款SERD藥物就獲得美國FDA的批準(zhǔn)上市，治療對tamoxifen產(chǎn)生耐藥性的ER受體陽性乳腺癌患者。然而它只能通過肌肉注射給藥，限制了它與靶點(diǎn)的結(jié)合和效力。開發(fā)能夠口服、療效更好的SERD藥物，便成了業(yè)內(nèi)關(guān)注的重要方向。

療法：Elacestrant

研發(fā)公司：Stemline Therapeutics

研發(fā)階段：已獲批

在諸多口服SERD藥物中，Orserdu（elacestrant）率先撞線，于2023年獲得美國FDA的批準(zhǔn)。一項(xiàng)3期EMERALD試驗(yàn)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，elacestrant可以顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。此外，在腫瘤具有ESR1突變（會(huì)導(dǎo)致耐藥）的患者組中，elacestrant也能將患者疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低45%（HR=0.55，95% CI：0.39-0.77）。

療法：Giredestrant（GDC-9545）

研發(fā)公司：羅氏

研發(fā)階段：3期臨床

Giredestrant具有獨(dú)特的作用機(jī)制，在降解ER之前就可以抑制它的功能，從而更好地抑制其介導(dǎo)的基因表達(dá)。在2期臨床試驗(yàn)coopERA中，giredestrant與CDK4/6抑制劑palbociclib聯(lián)用作為新輔助療法，在治療早期ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者時(shí)，與活性對照組相比，可更有效地降低生物標(biāo)志物Ki67的水平（Ki67的水平昭示了癌細(xì)胞的分裂速度）。

療法：Camizestrant（AZD9833）

研發(fā)公司：阿斯利康

研發(fā)階段：3期臨床

Camizestrant在2022年2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，與活性對照組相比，在晚期ER陽性，HER2陰性乳腺癌患者中，camizestrant可顯著減少患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。阿斯利康認(rèn)為camizestrant有望成為未來乳腺癌內(nèi)分泌療法的新支柱，目前它在多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，治療早期乳腺癌患者。

療法：Palazestrant

研發(fā)公司：Olema Oncology

研發(fā)階段：3期臨床

Palazestrant是一款ER的完全拮抗劑和SERD，能夠完全阻斷野生型和突變型轉(zhuǎn)移性ER陽性乳腺癌中，由ER驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄活性，展示了良好的抗腫瘤效果。此前公布的1b/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論是在ESR1突變型腫瘤還是ESR1野生型腫瘤患者中，都觀察到了腫瘤的緩解和持久的疾病穩(wěn)定（SD）。

療法：Imlunestrant（LY3484356）

研發(fā)公司：禮來

研發(fā)階段：3期臨床

Imlunestrant是一款可穿越血腦屏障的SERD藥物。它的設(shè)計(jì)目標(biāo)是無論ESR1突變狀態(tài)如何，均能夠在整個(gè)給藥期間持續(xù)抑制ER靶點(diǎn)的活性。去年12月公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，imlunestrant作為單藥療法與CDK4/6抑制劑Verzenio（abemaciclib）和芳香酶抑制劑聯(lián)用，在治療ER陽性HER2陰性晚期乳腺癌時(shí)達(dá)到62%的客觀緩解率（ORR）和79%的臨床獲益率（CBR）。

PROTAC療法

近年來火熱的蛋白降解嵌合體（PROTAC）技術(shù)也能用于降解ER。這種雙功能分子的一端可與ER結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合，將E3泛素連接酶募集到ER附近，驅(qū)動(dòng)蛋白酶體介導(dǎo)的ER降解。此類療法有望解決部分ER陽性乳腺癌的耐藥性，包括ESR1突變產(chǎn)生的耐藥性。

療法：Vepdegestrant（ARV471）

研發(fā)公司：輝瑞/Arvinas

研發(fā)階段：3期臨床

2021年，輝瑞與Arvinas達(dá)成超20億美元的研發(fā)合作，共同開發(fā)這款廣受關(guān)注的PROTAC療法。今年5月公布的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，vepdegestrant聯(lián)合CDK4/6抑制劑palbociclib，在接受過多種前期治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者中，達(dá)到42%的ORR。兩家公司期望這款療法能成為治療ER陽性乳腺癌患者的支柱性療法。