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關(guān)于古塞奇尤單抗

古塞奇尤單抗是全球首個(gè)獲批的白介素23（IL-23）抑制劑，可選擇性結(jié)合IL-23的p19亞基，抑制其與IL-23受體的相互作用，對(duì)多種自身免疫性疾病具有良好療效；它可阻斷 IL-23，同時(shí)還可與產(chǎn)生 IL-23 的細(xì)胞上的受體 CD64 結(jié)合。目前已獲批用于治療斑塊狀銀屑病、活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎和UC。此外，2024 年 6 月，強(qiáng)生向 FDA 提交了一份補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng) (sBLA)，用于治療中度至重度活動(dòng)性克羅恩病（CD）成人患者。

本次在UC的適應(yīng)癥獲批主要基于2b/3 期 QUASAR 研究的數(shù)據(jù)，該研究評(píng)估了 Tremfya 對(duì)中度至重度活動(dòng)性 UC 成人患者的療效和安全性，這些患者對(duì)常規(guī)療法、其他生物制劑和/或 JAK 抑制劑反應(yīng)不足或不耐受。結(jié)果顯示：

• 其中，有 50%每四周 (q4w) 接受Tremfya 200 mg皮下 (SC) 維持治療、以及有 45%每八周 (q8w) 接受Tremfya 100 mg SC維持治療的患者，在第 44 周達(dá)到臨床緩解的主要終點(diǎn)，而接受安慰劑治療的患者這一比例為 19% (p<0.001)。

• 接受 Tremfya SC 維持治療一年后，34% (200 mg) 和 35% (100 mg) 的患者達(dá)到內(nèi)鏡緩解，而接受安慰劑治療的患者這一比例為 15% (p<0.001)。

• 在誘導(dǎo)治療階段，接受 Tremfya或安慰劑治療的患者中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng) (>2%) 是呼吸道感染。在維持治療階段，接受 TREMFYA 治療或安慰劑治療的患者中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng) (>3%) 是注射部位反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛和上呼吸道感染。

關(guān)于IL-23 p19藥物

IL-23 p40是IL-12及IL-23的共同亞基，p40抗體可同時(shí)阻斷IL12及23兩條免疫通路，是一種經(jīng)典免疫療法。而近年來(lái)以古塞奇尤單抗為代表的IL-23 p19抗體展現(xiàn)了比p19抗體更好的療效與更高的安全性。

p19除了與p40組成IL-23這一經(jīng)典炎癥因子，還會(huì)與EBI3組合成為IL-39激活I(lǐng)L-23R與gp130，這是由血管內(nèi)皮細(xì)胞等介導(dǎo)的重要炎癥通路。IL-23與IL39均可以激活胞內(nèi)的JAK-STAT信號(hào)通路，刺激IL-17A/F的分泌。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的IL-23 p19藥物約15種。

2023年10月，禮來(lái)的Omvoh（mirikizumab）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療中重度活動(dòng)性UC成人患者，這是首個(gè)用于治療這一患者群體的IL-23p19拮抗劑。此外，艾伯維的利生奇珠單抗是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療IBD的IL-23藥物，2022年6月獲批用于CD，2024年6月亦獲批用于UC。

關(guān)于炎癥性腸病

炎癥性腸病（IBD）是一種非特異性的慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥性疾病，通常表現(xiàn)為腹瀉、直腸出血、腹痛、疲勞和體重減輕。目前IBD的病因和發(fā)病機(jī)制仍未被完全闡明，主流觀點(diǎn)認(rèn)為是自身免疫功能紊亂，觸發(fā)異常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊消化道內(nèi)的正常細(xì)胞。

IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。UC和CD在腸道受累位置和病理特征上有所區(qū)分：

• UC會(huì)導(dǎo)致大腸（結(jié)腸）和直腸表層覆膜引起炎癥和潰瘍；

• CD會(huì)導(dǎo)致消化道內(nèi)膜發(fā)炎，炎癥通常會(huì)累及消化道的深層-小腸，少數(shù)情況下還可能累及大腸和上消化道。

2019年IBD的全球患病人數(shù)約為490萬(wàn)，其中中國(guó)的患者數(shù)量達(dá)到了91萬(wàn)。從1990年到2019年，中國(guó)男性IBD發(fā)病數(shù)從每十萬(wàn)人1.72例上升到了3.35例，女性發(fā)病數(shù)從每十萬(wàn)人1.20例上升到了2.45例。當(dāng)前全球IBD市場(chǎng)規(guī)模已增加至180億美元。

研究表明，IBD腸道炎癥發(fā)生和持續(xù)的關(guān)鍵是白細(xì)胞遷移到腸道組織中，這個(gè)過(guò)程依賴于內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子（如VCAM-1， MAdCAM-1）與白細(xì)胞表面的整合素（由α和β亞單位構(gòu)成）的特異性結(jié)合。因此，以內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子和整合素為靶點(diǎn)，阻斷二者特異性結(jié)合，可以有效治療IBD腸道炎癥。

目前，腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素12/23（IL-12/23）、白細(xì)胞黏附因子等表達(dá)升高常見(jiàn)于IBD疾病活動(dòng)期，阻斷以上細(xì)胞因子可有效阻止下游炎性反應(yīng)以及白細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的腸黏膜損傷。此外，Janus激酶（JAK）/STAT通路和腸道菌群等作為靶點(diǎn)在IBD中的作用也逐漸被揭示。

由于IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，無(wú)法根治，藥物治療的主要目的是減輕炎癥活動(dòng)、維持緩解、降低復(fù)發(fā)率及手術(shù)率。常用的治療藥物包括抗炎藥，免疫系統(tǒng)抑制劑，抗生素，小分子口服藥劑和生物制劑。

其中，相對(duì)于5-氨基水楊酸類、激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物，生物制劑因其更為明確的療效和良好的安全性而成為IBD的主流治療方法。

關(guān)于強(qiáng)生在IBD的布局

在 IBD 領(lǐng)域，強(qiáng)生布局了TNF-α單抗英夫利西單抗以及戈利木單抗，兩種藥物在2023年的銷量均超過(guò)20億美元。除古塞奇尤單抗外，首個(gè)IL-12/23單抗 Stelara（烏司奴單抗）以及 口服IL-23拮抗劑 JNJ-2113均在開(kāi)發(fā)IBD適應(yīng)癥。此外，公司還在針對(duì)復(fù)發(fā)患者開(kāi)發(fā)古塞奇尤單抗與戈利木單抗的復(fù)方制劑（JNJ-8408）。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前強(qiáng)生在炎癥性腸病領(lǐng)域布局的藥物近20種。