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近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。現貨型同種異體嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法azer-cel在一項1b期臨床試驗中使3名復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者獲得完全緩解（CR），CR率為33%。沙礫生物開發的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）產品GT201注射液獲得了美國FDA的IND批準。在臨床試驗中，GT201治療非小細胞肺癌患者的疾病控制率達100%。用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的體內基因編輯藥物ART001獲美國FDA臨床試驗許可。此前的研究顯示，高劑量組患者的外周轉甲狀腺素蛋白（TTR）水平較基線平均下降超過90%。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

———?研發進展?———

◇ Imugene公司宣布，其現貨型同種異體CD19靶向CAR-T細胞療法azercabtagene zapreleucel（azer-cel）治療復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（一種非霍奇金淋巴瘤）的1b期臨床試驗取得了令人鼓舞的初步結果。該研究針對的是接受自體CAR-T細胞療法治療后復發的DLBCL患者，所有患者在試驗前均接受過4-5線治療。截至目前，已有10名患者接受了azer-cel治療，A隊列的6名患者接受了azer-cel+清淋化療治療，B隊列的4名患者接受了azer-cel+清淋化療+白介素-2（IL-2）治療。

研究結果顯示，所有接受azer-cel和清淋化療的患者都顯示出可接受的安全性。此外，azer-cel+清淋化療+IL-2的治療在DLBCL患者中顯示出了臨床上有意義的療效和持續性。在所有接受治療的患者中，總緩解率為44%，其中3名患者達到了CR，1名患者達到了部分緩解（PR）。隊列B中獲得CR的兩名患者已分別持續緩解超過90天和120天。目前，B隊列的4名患者均仍在試驗中，1名患者在等待評估。

除了研究azer-cel在血液癌癥中的療效外，Imugene公司還計劃將azer-cel與其新穎的onCARlytics計劃結合，用于治療實體腫瘤患者，覆蓋90%的非血液癌癥。

◇ Atsena Therapeutics公司公布了其在研基因療法ATSN-101治療因GUCY2D雙等位基因突變引起的Leber先天性黑蒙（LCA1）患者的1/2期臨床試驗數據。ATSN-101是一種以腺相關病毒5（AAV5）為載體的基因治療藥物，通過視網膜下注射將功能性的人類GUCY2D基因引入光感受器。ATSN-101已獲得美國FDA授予的罕見兒科疾病認定、再生醫學先進療法認定和孤兒藥資格，用于治療GUCY2D相關LCA1。

該研究中，15名經過確認的LCA1患者接受了單側視網膜下注射，以確定ATSN-101的安全性和初步有效性。結果顯示，在高劑量組中，暗適應全視場刺激測試（FST）的平均變化為20.3 dB，這意味著接受治療眼睛的暗適應FST改善了100倍。這種改善在第28天時首次被觀察到，并持續了12個月（p=0.012）。在最佳矯正視力（BCVA）方面也觀察到輕微的改善，治療后第12個月時高劑量組的平均改善為0.16 logMAR，或相當于視力表上的8個字母（p=0.10）。

安全性方面，所有不良事件的嚴重程度均為輕度（91%）或中度（9%）。沒有報告與藥物相關的嚴重不良事件，且大多數治療伴發不良事件與手術過程相關。眼部炎癥為輕度，并可通過類固醇治療逆轉。

◇ Cartesian Therapeutics公司宣布，其下一代自體抗B細胞成熟抗原（BCMA）mRNA工程化CAR-T細胞療法Descartes-15的首個人體1期試驗已完成首例患者輸注。與公司的主打候選產品Descartes-08類似，Descartes-15的設計不需要預處理化療，也不使用整合載體。在臨床前研究中，Descartes-15與Descartes-08相比，CAR表達量增加了約十倍，并具有選擇性的靶點特異性殺傷作用。該1期劑量遞增試驗將評估門診條件下Descartes-15在多發性骨髓瘤患者中的安全性和耐受性。在1期劑量遞增試驗之后，公司預計將進一步評估Descartes-15在自身免疫疾病中的應用。

◇ Medigene公司宣布，其主打項目MDG1015的IND申請已獲得美國FDA的批準，可啟動1期臨床試驗，針對晚期胃癌、卵巢癌、粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤和滑膜肉瘤患者。MDG1015是一種潛在“first-in-class”的第三代T細胞受體（TCR）工程化T細胞療法，靶向NY-ESO-1/LAGE-1a，其TCR能夠特異性識別靶點，同時具有較高的安全性和敏感性。這些TCR-T細胞通過添加專有的PD1-41BB共刺激開關蛋白（CSP）技術得到進一步增強，對表達不同水平PD-L1的腫瘤細胞均具有顯著增強的抗腫瘤活性。

與第一代TCR-T療法相比，MDG1015的生產過程更快，只需要6天就可以擴增出治療所需的細胞。這些細胞更年輕、更健康，在治療時需要的細胞數量可能更少。整個治療過程從采集病人的細胞到輸注治療的時間縮短到大約20天。此外，生成的MDG1015細胞幾乎都是CD8+細胞，其中大約95%的細胞都具有類似干細胞的特質，這意味著它們可以在體內存活更長時間，提供更持續的治療效果，同時可能減少不良事件。

◇ BlueRock Therapeutics公司宣布OpCT-001的IND申請已獲得美國FDA的批準。OpCT-001是一種在研誘導多能干細胞（iPSC）衍生的細胞療法，旨在治療原發性光感受器疾病。原發性光感受器疾病是遺傳性視網膜病變的一個亞組，影響視網膜中光感受器細胞的結構和功能，導致兒童和成人視力的不可逆喪失。新聞稿指出，OpCT-001是首個針對原發性光感受器疾病進行臨床測試的iPSC衍生細胞療法。

◇ 沙礫生物宣布，其TIL產品GT201注射液獲得了美國FDA的IND批準。GT201是一種基因工程TIL產品，該產品過表達一種提高T細胞功能的膜結合型IL-15復合物，從而增強了TIL細胞的體內存續性和抗腫瘤能力。

2023年7月，GT201注射液獲批中國IND。臨床療效方面，多例患者的腫瘤明顯縮小且病情緩解，其中一名患者接受GT201治療后，腫瘤相比治療前減少了69%。在所有非小細胞肺癌患者中，GT201的疾病控制（腫瘤部分緩解或病情穩定超過24周）率達到100%。另外在細胞存續方面，GT201細胞在所有患者中穩定擴增，存續時間超過6個月。安全性方面，GT201安全性良好，未觀察到與GT201細胞直接相關的嚴重不良反應。所有不良反應在14天內消失、或降為2級或更低。

◇ 銳正基因（Accuredit）宣布其自主研發基于非病毒載體的體內基因編輯藥物ART001獲美國FDA臨床試驗許可，擬開發用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。ART001通過脂質納米顆粒（LNP）將CRISPR基因編輯組件遞送到肝臟，對TTR基因進行編輯，從而阻斷TTR蛋白的表達，從根源上避免產生淀粉樣物質異常沉積。

2024年6月，銳正基因在美國圣地亞哥舉行的2024年國際生物大會（BIO 2024）上發布了ART001的24周臨床研究數據，受試者在用藥4周后直至24周，高劑量組的外周TTR蛋白水平較基線平均下降超過90%。截至目前，所有受試者均已跟進36周或以上，藥效依然保持穩定。安全性方面，ART001所有受試者均未出現任何輸注相關反應。同時，在基因編輯產品最受關注的脫靶編輯安全性方面，ART001在幾十倍的飽和劑量下，未檢測到脫靶編輯。根據銳正基因新聞稿介紹，綜合安全性和藥效，ART001具備“best-in-class”的潛力。

———?融資、合作、M&A?———

◇ Arsenal Biosciences公司宣布完成了3.25億美元的C輪融資，所得資金將用于推進其核心項目的開發。該公司將繼續基于其專有T細胞工程化技術構建治療癌癥的研發管線，并開發發現新型細胞療法的工具。

ArsenalBio旨在利用基于CRISPR的基因編輯對T細胞進行重新編程，在提高T細胞抗癌活性的同時，降低其潛在毒性。該公司對T細胞的重新編程包括引入邏輯門控（logic gate）元件，這種元件讓生成的CAR-T細胞只有在識別腫瘤細胞表面表達的兩種不同蛋白時才會激活，進一步提高了T細胞療法的特異性。此外，該公司的技術平臺還能夠引入克服腫瘤微環境、提高細胞持久性和增強腫瘤炎癥反應的多種元件，從而提高T細胞療法的效力和持久性。

◇ Acepodia公司宣布與輝瑞公司旗下的輝瑞Ignite達成戰略臨床合作，共同支持在自身免疫疾病領域開發其在研療法。在這一協議下，輝瑞Ignite將為Acepodia提供戰略指導和資源支持，助力其開發治療腫瘤和自身免疫疾病的潛在“first-in-class”細胞療法。

Acepodia的抗體偶聯細胞（antibody cell conjugate，ACC）平臺使用生物正交化學，基于2022年諾貝爾獎得主Carolyn Bertozzi博士在將點擊化學應用于活體系統方面的開創性工作，創造了一種無需基因工程的現貨型CAR-T細胞療法。這種療法更易于規模化生產，并避免了CAR-T細胞療法常見的細胞因子釋放綜合征、神經毒性等副作用。

Acepodia的首個臨床期候選藥物ACE1831是一款靶向CD20的現貨型γδ2 T細胞療法。它目前正在進行針對非霍奇金淋巴瘤患者的1期人體臨床試驗，并在最低劑量下單次治療后展示了強效且持久的效果。