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自身免疫疾病治療領域或將迎來重大突破。近日，《新英格蘭醫學雜志》發布了兩項備受關注的臨床研究結果。由柏林夏里特醫院和德國埃爾朗根-紐倫堡弗里德里希·亞歷山大大學（FAU）的研究人員進行的研究表明，接受強生（Johnson & Johnson）旗下雙特異性抗體Tecvayli（teclistamab）治療的難治性自身免疫疾病患者病情顯著緩解。其中，一名系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的SLE生物標志物降至正常或接近正常水平，其粘膜皮膚和肌肉骨骼癥狀完全消失，實現了完全緩解！這一突破為眾多難治性自身免疫疾病患者帶來了新的希望。

靶向B細胞和漿細胞是治療多種自身免疫疾病的關鍵策略。近年來，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在自身免疫疾病方面取得了一定進展，許多接受CD19靶向CAR-T療法的患者實現長期無藥物緩解。然而這類療法的生產過程長、患者需要事先接受預處理，以及在開始治療后無法靈活調整CAR-T細胞劑量的局限性，使得其廣泛應用受到限制。此外，對于某些患者，其疾病可能是由表達B細胞成熟抗原（BCMA）但不表達CD19的長壽命漿細胞所引起。因此，即使在接受CD19靶向CAR-T療法后，患者體內像是抗核抗體與多發性肌炎-硬皮病相關抗體（PM-Scl）等自身免疫抗體仍然存在。

針對CAR-T療法在自身免疫疾病應用的局限性，研究人員將目光放到了現貨型T細胞接合劑teclistamab之上。這是一款完全人源化、同時靶向BCMA與T細胞表面CD3受體的雙特異性抗體。它是首款獲批治療多發性骨髓瘤的雙特異性療法，也是首款獲批靶向BCMA的雙特異性抗體。該療法可同時結合T細胞和B細胞，進而激活T細胞攻擊致病B細胞。加上該療法在多發性骨髓瘤患者中所顯示出的高度療效，研究人員思考，teclistamab消耗表達BCMA的B細胞和漿細胞的能力，可能使其在那些接受常規B細胞耗竭療法失敗后的嚴重自身免疫疾病患者中具有療效。

柏林夏里特醫院研究人員報道一位具有6年病史SLE患者的案例。在接受teclistamab治療前有活動性狼瘡性腎炎，并伴有自身免疫溶血性貧血、水皰性皮膚病變和多關節炎（polyarthritis）癥狀。在此前，她曾嘗試6種不同的常規藥物和兩種通常用于SLE的生物制品治療，但皆未能獲得顯著緩解。該患者在接受teclistamab皮下注射治療之前已停止使用免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF），并在試驗第6周時停用口服潑尼松龍。

分析顯示，患者的雙鏈DNA抗體水平下降迅速，從治療開始時的2440 IU/ml，在第5周降至正常值范圍，并持續維至第16周；患者的補體水平和I型干擾素活性皆恢復正常。Teclistamab治療導致患者的外周B細胞在第1周迅速耗竭，并在第8周時其體內的骨髓漿細胞和B細胞大規模消除。

此外，該患者的尿蛋白與肌酐比率從治療前的2352，在第6周時下降至低于500；患者的血紅蛋白水平以及抗球蛋白試驗結果也都恢復正常，且其粘膜皮膚和肌肉骨骼癥狀也在完成teclistamab治療后達成完全緩解，她的生活質量也呈現逐步改善。臨床上，該患者的系統性紅斑狼瘡疾病活動指數2K（SLEDAI-2K）評分從基線的20分在第6周下降至0分，并在16周隨訪結束時保持為0分。

然而，患者也經歷了一些不良反應。患者出現了2級細胞因子釋放綜合征（CRS）、肺炎、鼻竇炎和低丙種球蛋白血癥。研究人員指出，這些不良反應也曾在多發性骨髓瘤患者中報告過。沒有在這名患者中觀察到其他不良反應，如中性粒細胞減少、貧血和神經毒性。

柏林夏里特醫院的Tobias Alexander博士及其團隊表示：“患者的應答非常顯著，這個結果可能暗示BCMA靶向雙特異性抗體有望成為未來這類患者群體現成的治療選擇，其應答率可能類似于CD19靶向的CAR-T細胞療法。”

另一方面，來自FAU的科學家則在四名自身免疫疾病患者身上檢視teclistamab的療效，這些患者對五種以上的免疫抑制劑耐藥。這些患者分別罹患系統性硬化癥、原發性干燥綜合征、特發性炎性肌病以及類風濕性關節炎。

分析顯示，在接受治療后，患者的循環B細胞被耗竭，體內血液循環中抗體輕鏈的減少證實了teclistamab的漿細胞靶向作用。患者體內的抗核抗體、MDA5、SS-A/Ro、SS-B/La和PL-7等自身免疫抗體水平也出現下降。

值得一提的是，teclistamab改善了所有四名患者的疾病活動度。患者1通過修訂Rodnan皮膚評分測量的皮膚病指數從39分改善至24分。患者2的歐洲干燥綜合征病情活動指數評分從34分改善至15分。患者3的皮膚皮肌炎疾病區域和嚴重度指數從22分改善至6分，類風濕關節炎疾病活動評分28（DAS28-CRP）從3.6分改善至1.6分。患者4的關節炎評分在DAS28-CRP上從5.9分改善至1.9分。在患者2中，使用鎵68標記的成纖維細胞活化蛋白抑制劑的正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描（FAPI-PET-CT）顯示手和膝蓋的關節炎消失。患者3的皮膚炎癥和潰瘍也顯著減少。

在此研究中，teclistamab展現良好的安全性，沒有觀察到患者出現神經毒性或骨髓毒性，只有較低等級的細胞因子釋放綜合征。

這些數據表明，利用BCMA靶向的T細胞接合劑對抗自身免疫疾病患者中的漿細胞這一策略具有可行性。然而，未來仍需通過更長時間的隨訪，特別是等到患者B細胞重新再生，并在更大規模的患者群體中進行試驗，以驗證該療法的應答率和療效的持續性。不論如何，發布在《新英格蘭醫學雜志》的這兩項研究無疑為廣大自身免疫疾病患者帶來了新的希望。期待在不久的將來，這類療法能夠通過進一步的臨床驗證，使更多患者從中獲益。